Антиагреганты

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их аггрегатов. Принимая во внимание, что атеросклероза не миновать никому, а одной из его «визитных карточек» являються нарушения сосудистой стенки, получается, без антиагрегантів никак. В обычной жизни наиболее употребимой и доступной из антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота, которая в этих целях используется в малих дозах. Ацетилсалициловая кислота помимо антиагрегантного обладает противовоспаительным, жаропонижающим, антиангинальным действием, и, получается, что «доктор прописал» метеопату. А если еще наповнить о таких ее удивительных свойствах при долговременном постоянном применении, как профилактика опухолевых заболеваний, в первую очередь, толстого кишечника, получается, ей цены нет. Не считая, однако, важого момента, что у отдельных лиц она может вызывать тяжелые побочные реакции до смертельних включительно. Поэтому антиагреганты, салициловая кислота в первую очередь, как всякое лекарственное средства, не могут самоназначаться, но только врачем, и с ним же контролироваться.

Впервые ацетилсалициловая кислота (АСК) синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардт в 1853 году.

10 августа 1897 Артур Ейхенгрин, работавший в лабораториях «Bayer» в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первоначально был известен лишь жаропонижающиqй эффект АСК, далее обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойства. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года в форме таблеток.

В 1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).
Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией Санофи-Синтелабо и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США – в 1997 г.

В 1983 году разработаны антагонисты IIв/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана.

В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК), для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрезкожных вмешательств (ЧКВ).

Антиагреганты классифицируют по точке приложения фармакодинамического эффекта на ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах, блокаторы АДФ-рецепторов и антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.

Фармакокинетика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Клопидогрель
Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями.

Тиклопидин
Биодоступность составляет 80-90% (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 часов, и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью.

Ингибиторы циклооксигеназы – АСК
Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин. (4-6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты – 2-3 часа.

Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч. после приема. T1/2 – 20-30 мин. Накапливается, в первую очередь, в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Фармакодинамика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней.

При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3 – 7 дней лечения (до 60% ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.

После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.

Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют.

Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% – с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС.

После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.

Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50-60%) и желчью (23-30%). Период полувыведения – 30-50 ч.
 

Ингибиторы циклооксигеназы – АСК

АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7-10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататоры простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; предоставляет модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Показания к применению

– лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол);
– как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол);
– лечение ОКС;
– вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий;
– профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ);
– профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий;
– профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий;
– после протезирования клапанов сердца;
– при транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии;
– профилактика повторного инсульта;
– заболеваниях периферических сосудов.

Особенности применения антиагрегантов при ОКС

– клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 табл.) внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза – 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес.

Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений;
– тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первых 3 мес. лечение раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и тромбоцитов.
– АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарна профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления не принимал, первую дозу лекарств (325-500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин).

Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75-100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг;- дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоемболичнимы церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.

Противопоказания

– индивидуальная непереносимость;
– активное кровотечение;
– эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей;
– склонность к кровотечениям;
– ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола;
– тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией – «аспириновая астма»);
– гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку;
– тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ);
– тяжелая почечная и печеночная недостаточность;
– геморрагический диатез;
– гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе);
– возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью;
– гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

– диспепсия и диарея;
– желудочно-кишечные кровотечения;
– эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны;
– внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения);
– аллергические реакции (кожная сыпь);
– бронхоспазм;
– острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов;
– шум в голове, головокружение, головная боль;
– мимолетная гиперемия лица;
– боль в области сердца;
– тахи-или брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.
Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают – пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

Меры предосторожности

Следует избегать употребления натурального кофе и чая (возможно ослабление эффекта) при приеме дипиридамола.

Другие антиагреганты

В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и ептифибатид – представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIb/IIIа-рецепторы (альфа IIb бетта 3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Фармакокинетика

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняеся достаточно долго – до 70% рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25%. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50% осуществляется с мочой.

Фармакодинамика

Абциксимаб – Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10-14 дней).

Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80% рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

Абциксимаб – неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата Существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/IIIа рецепторов.

Действие ептифибатиду наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг / мин. функция тромбоцитов достигает более 50% первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Показания к применению

– профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), у пациентов из группы высокого риска;
– ОКС без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином (НФГ) или низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также возможно с тиклопидином) для предотвращения тромбообразования.
– при лечении больных ДВС-синдром (в комбинации с гепарином), при инфекционном токсикозе, септицемии (шок) – для дипиридамола;
– при обезвоживании; у больных с протезами клапанов сердца; при проведении гемодиализа – для дипиридамола.

Применение при ОКС

Абциксимаб вводят в/в болюсно (за 10-60 мин до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг /мин. (Макс 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч.
Эптифибатид вводят в/в струйно болюс в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 минут, затем капельно – в дозе 2 мкг/кг/мин. (При уровне сывороточного креатинин до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (При уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч. или выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч. максимально. Если планируют ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.

Меры предосторожности

Абциксимаб необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют изначально, каждые 15-30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч. к удалению катетеров. Оценивают показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Противопоказания

– внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель);
– нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальних неврологических проявлений);
– внутричерепные новообразования;
– предыдущие нарушения коагуляции (геморрагический диатез, тромбоцитопения