Эозинофилы и эозинофилии

Эльдар Хусеевич Анаев
Старший научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Эозинофилы – это гранулярные лейкоциты, обнаруживаемые в крови и тканях у здоровых людей в небольших количествах. В норме число эозинофилов в крови меньше 350 клеток/мкл (до 6% всех лейкоцитов). Функции этих клеток еще до конца неизвестны.

В клинической практике встречаются болезни и состояния, при которых содержание эозинофилов в периферической крови и тканях увеличивается (эозинофилия). Повышение числа эозинофилов более 1500 клеток/мкл относят к гиперэозинофилиям.

Эозинофил как отдельный клеточный элемент описан впервые Paul Ehrlich в 1879 г. Именно он применил кислый краситель эозин, названный в честь греческой богини утренней зари, для гистологической окраски крови и тканей. Ehrlich показал, что эозинофилы составляют от 1 до 3% лейкоцитов периферической крови у здоровых индивидуумов.

В течение последующих 40 лет накопилось много информации об эозинофилах: повышение числа клеток было связано с бронхиальной астмой (БА) и гельминтной инвазией. Также число эозинофилов значительно повышалось в тканях животных после анафилактической реакции. Это позволило предположить, что эозинофилы обеспечивают гиперчувствительность при анафилаксии. Эта гипотеза оставалась основным объяснением функции эозинофилов с начала века до 1980-х годов [1]. В 1950!е годы функция эозинофилов была настолько малоизвестна, что их предположительно относили к предшественникам эритроцитов [2].

Морфология эозинофилов

При светооптическом исследовании диаметр эозинофилов составляет 12–17 мкм; они обычно несколько крупнее, чем нейтрофилы. В отличие от зрелых полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ), ядра которых имеют около четырех долек, ядра эозинофилов, как правило, состоят из двух долек, связанных между собой нитью.

Основным своеобразием их цитоплазмы является наличие двух типов специфических гранул (больших и малых), которые имеют красный или оранжевый цвет [3]. Даже в плохо окрашенных мазках их можно отличить от гранул нейтрофилов, так как они более многочисленны и отчетливо крупнее. Большие гранулы содержат основные протеины, которые являются уникальными для эозинофилов.

К ним относятся: большой основной протеин (БОП), эозинофильный катионный протеин (ЭКП), эозинофильная пероксидаза (ЭПО), эозинофильный нейротоксин (ЭН), ранее называемый эозинофильным протеином Х, и гомолог БОП [1]. Малые гранулы содержат ферменты арилсульфатазу В и кислую фосфатазу, также обнаруживаемые в азурофильных гранулах нейтрофилов [4]. Лизофосфолипаза В (кристаллы Шарко–Лейдена) – фермент мембран эозинофилов – не играет важной роли в патогенезе болезней и не имеет диагностической ценности.

В активированных эозинофилах число гранул значительно уменьшается и клетки часто вакуолизируются, становясь менее плотными, чем неактивированные эозинофилы [5].

Функции эозинофилов

Функции эозинофилов точно неизвестны. Они обладают многими функциями других циркулирующих фагоцитов, таких как ПМЯЛ и моноциты. Хотя эозинофилы способны к фагоцитозу, они уничтожают находящиеся внутри них бактерии менее эффективно, чем нейтрофилы.

Прямых доказательств того, что эозинофилы убивают паразитов in vivo, нет, но они токсичны для гельминтов in vitro, и гельминтозы часто сопровождаются эозинофилией [1]. Эозинофилы могут модулировать реакции гиперчувствительности немедленного типа, инактивируя медиаторы, высвобождаемые тучными клетками (гистамин, лейкотриены, лизофосфолипиды и гепарин).

БОП и ЭКП токсичны для некоторых паразитов и клеток млекопитающих. ЭН способен серьезно повреждать миелиновые нервные волокна. БОП и ЭКП связывают гепарин и нейтрализуют его противосвертывающую активность.

ЭПО в присутствии перекиси водорода и галогенов генерирует окислительные радикалы [6]. Длительная эозинофилия иногда приводит к повреждению тканей, механизмы которого пока не ясны. Степень повреждения связана с эозинофильной инфильтрацией тканей, продолжительностью эозинофилии и степенью активации эозинофилов [7]. Наибольшее повреждающее действие эозинофилов обнаружено при состояниях, подобных болезни Леффлера (эозинофильный фибропластический эндокардит) и идиопатическому гиперэозинофильному синдрому [2].

Кинетика эозинофилов

Эозинофилы – это неделящиеся гранулоциты, которые, как и другие ПМЯЛ, непрерывно образуются в костном мозге из единой стволовой клетки. Эозинофилопоэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-предшественников регулируют Т-лимфоциты путем секреции колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (ГМ!КСФ), интерлейкина-3 (ИЛ-3) и ИЛ!5 [8, 9]. Кроме того, ИЛ-5 и ГМ!КСФ активируют эозинофилы, индуцируя переход клеток из нормальной плотности в низкую (меньше 1,085) [10].

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10–12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3–4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 6–12 ч). Затем, подобно нейтрофилам, они покидают кровяное русло и уходят в периваскулярные ткани, главным образом в легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу, где остаются в течение 10–14 дней. На каждый эозинофил периферической крови приходится примерно 200–300 эозинофилов в костном мозге и 100–200 в других тканях [11].

Эозинофилы в нормальном мазке крови составляют от 1 до 5% лейкоцитов. В абсолютных числах за норму принято 120–350 эозинофилов в 1 мкл (120–350 . 106/л) периферической крови. Уровень от 500 до 1500 эозинофилов/мкл рассматривается как легкая эозинофилия, а свыше 1500 клеток/мкл – как гиперэозинофилия: умеренная (1500–5000 клеток/мкл) и выраженная (более 5000 клеток/мкл).

Абсолютное число эозинофилов в периферической крови у здоровых людей варьирует. Суточные колебания числа эозинофилов находятся в обратной зависимости от уровня кортизола в плазме, причем максимум приходится на ночные часы, а минимум – на утренние [12].

Причины эозинофилии

Эозинофилия более 5000 клеток/мкл встречается редко. У некоторых пациентов с лейкоцитозом выше 100000 клеток/мкл 75% клеток могут быть эозинофилами. Число гиперэозинофильных состояний ограничено. К ним относятся: паразитарные инвазии, новообразования (острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, эозинофильная лейкемия), реакция на токсины (синдром токсического масла), синдром эозинофилии–миалгии (прием L-триптофана), идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС), узелковый периартериит.

Причин умеренной эозинофилии известно много. Повышенное количество эозинофилов в периферической крови дерматологи часто обнаруживают у пациентов с кожной сыпью, а пульмонологи – в связи с легочными инфильтратами и аллергическими реакциями. Наиболее частой причиной эозинофилии у детей являются паразитарные инвазии, а у взрослых – реакция на лекарственный препарат [13]. Важнейшие причины эозинофилии представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные причины эозинофилии

Аллергические заболевания

Наиболее частая причина эозинофилии – аллергические заболевания, в первую очередь болезни дыхательных путей и кожи. БА – хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся эозинофилией периферической крови, ткани бронхов и мокроты [14, 15]. Содержание эозинофилов в крови у больных БА варьирует и редко превышает 500–1000 клеток/мкл.

Сравнение различных форм БА показывает, что количество эозинофилов при атопической форме выше, чем при неатопической, и еще выше у больных с аспириновой БА [16].

У пациентов без симптомов, особенно получающих базисное лечение глюкокортикостероидами (ГКС), количество эозинофилов часто нормальное [17].

У пациентов с тяжелым обострением БА отмечалась эозинопения, связанная с миграцией эозинофилов в респираторный тракт, что сопряжено с ухудшением функции легких и параллельным повышением концентрации ЭКП в сыворотке [18]. Исследования биоптатов, взятых из бронхов больных БА во время приступа или вскоре после него, также показали значительную эозинофилию [4].

Паразитарные инвазии

Эозинофилию способна вызвать почти любая паразитарная инвазия тканей, исключение обычно составляют протозойные и неинвазивные метазойные возбудители [19]. Наиболее частая причина гиперэозинофилии – токсокароз, вызываемый инвазией личинок нематод Toxocara canis и T. cati, являющихся обычными кишечными паразитами собак и кошек, во внутренние органы человека с последующей длительной их миграцией по организму. Типичными симптомами являются лихорадка, кашель, хрипы в легких (пневмонит), гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, кожная сыпь и (редко) псевдоопухоль глаза.

Лабораторные признаки болезни: анемия, лейкоцитоз более 100000 клеток/мкл, 80–90% из которых составляют эозинофилы, гиперглобулинемия и гипоальбуминемия [20]. Прогноз благоприятный, выздоровление происходит самопроизвольно через 6–18 мес. Лечение проводят тиабендазолом и диэтилкарбамазином при наличии миокардита. Высокая эозинофилия периферической крови, часто с легочными инфильтратами, встречается и при стронгилоидозе, аскаридозе, трихинеллезе, описторхозе и шистосомозе [21].

Лейкемия

Редкой причиной гиперэозинофилии (чаще у детей) может быть эозинофильная лейкемия. Она проявляется симптомами острого миелолейкоза; характерная особенность – быстрое развитие сердечной недостаточности вследствие поражения эндокарда и клапанов сердца.

Лечение включает гидроксимочевину и винкристин. При поражении клапанов сердца показано хирургическое лечение [2]. У четверти больных с лимфогранулематозом обнаруживается гиперэозинофилия, которая, возможно, связана с увеличением уровня ИЛ-5; у большинства больных повышен и уровень IgE [22].

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

ИГЭС – редкое состояние неизвестной этиологии, впервые описанное в 1968 г. Для этого синдрома характерны три особенности: сохраняющаяся не менее 6 мес гиперэозинофилия периферической крови (более 1500 клеток/мкл), отсутствие других причин эозинофилии, изменения органов или их функций, которые прямо связаны с эозинофилией или не находят другого объяснения [2]. Преимущественно болеют мужчины старше 30 лет. Эозинофилия в редких случаях может достигать 50000 клеток/мкл.

Характерны поражение кожи (сыпь), головного мозга (судороги), сердца (эндокардитический фиброэластоз) и печени (гепатит). При отсутствии лечения возможно развитие рестриктивной сердечной недостаточности. Лечение ГКС, винкристином, гидроксимочевиной и .!интерфероном может замедлить прогрессирование болезни [21].

Узелковый периартериит

Это заболевание характеризуется сегментарным воспалением и некрозом средних артерий мышечного типа. Чаще заболевают мужчины среднего возраста. В начале заболевания наиболее обычны лихорадка, боль в животе, симптомы множественного мононеврита, кожная сыпь, слабость, похудание, артралгии и почечная недостаточность. В анализе крови – лейкоцитоз до 20000–40000 клеток/мкл, повышение иммуноглобулинов в сыворотке, часто протеинурия и гематурия. Хотя лейкоцитоз обычно бывает нейтрофильным, у части больных более 50% лейкоцитов составляют зрелые эозинофилы. Диагноз ставится только при выявлении признаков некротизирующего васкулита в биоптате тканей из типичных зон повреждения в период острого воспаления. Лечение ГКС и иммунодепрессантами предотвращает прогрессирование болезни и может вызвать ремиссию [2].

Воздействие токсинов

В течение последних 20 лет произошли две большие эпидемии. В 1981 г. в Испании была зарегистрирована вспышка так называемого синдрома токсического масла. Источником эпидемии явилось употребление в пищу предназначенного для промышленных целей рапсового масла, которое было маркировано как оливковое [23]. Заболело около 20 тыс. человек, смертность составила более 1,5%. На ранней стадии заболевание проявлялось лихорадкой, кашлем, кожной сыпью, миалгией и эозинофилией до 20000 клеток/мкл; на более поздней стадии – отеками конечностей, склеродермоподобными изменениями кожи, полинейропатией, мышечной слабостью и сгибательными контрактурами [24].

Синдром эозинофилии–миалгии описан впервые в 1989 г. у больных, длительно принимавших в больших дозах L-триптофан в качестве седативного средства [25]. У больных наряду с генерализованной миалгией и эозинофилией более 1000 клеток/мкл отмечалось поражение легких, проявлявшееся непродуктивным кашлем, одышкой и болями в грудной клетке. При рентгенологическом исследовании обнаруживали двухсторонние легочные инфильтраты, иногда плевральный выпот. Лечение ГКС приводило к быстрому купированию клинических проявлений синдрома эозинофилии–миалгии и нормализации уровня эозинофилов [24].

Эозинофильные инфильтраты легких

Эозинофильные инфильтраты легких, или эозинофильные пневмонии, охватывают несколько патологических состояний разной этиологии, для которых характерны эозинофильная инфильтрация легких и, как правило, эозинофилия периферической крови.

Простая легочная эозинофилия впервые описана Леффлером в 1932 г. Причины ее неизвестны. Характерны летучие легочные инфильтраты, сопровождаемые небольшой лихорадкой, минимальными респираторными нарушениями, умеренной эозинофилией периферической крови, а также быстрое спонтанное разрешение [26].

Хроническая эозинофильная пневмония имеет черты системного заболевания, с кашлем, одышкой, лихорадкой, потерей веса, анемией, гепатомегалией и диффузным увеличением лимфатических узлов.

Преимущественно болеют женщины старше 30 лет.

Характерны высокая эозинофилия периферической крови, увеличение количества ПМЯЛ, небольшой подъем уровня IgE. На рентгенограммах – одно- и двухсторонние тени, располагающиеся в верхушках легких и по периферии.

При биопсии легких выявляется эозинофилия без сопутствующего артериита. Лечение ГКС дает хорошие результаты, хотя после их отмены инфильтраты снова могут появляться [27].

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) является одной из частых причин эозинофильной пневмонии у больных БА. Для уточнения диагноза необходима постановка кожного prick-теста с Aspergillus fumigatus. Количество эозинофилов в крови обычно выше 1000 клеток/мкл; одновременно с появлением преходящих инфильтратов, выявляемых при рентгенографии легких, эозинофилия становится больше 2000 клеток/мкл. Уровень общего IgE и специфичных IgE к A. fumigatus бывает очень высоким. Также для АБЛА характерны своеобразные бронхоэктазы центрального типа. Лечение проводят ГКС и другими противоастматическими препаратами. Успех лечения и благоприятный прогноз оцениваются по непрерывному падению уровня IgE сыворотки [21]. Поражения легких другими грибками (Candida albicans,Curvularia lunata, Dreschlera hawaiiensis) редко сочетаются с эозинофильными легочными инфильтратами [28].

Тропическая легочная эозинофилия вызывается микрофиляриями, которых обычно в крови не находят. Наблюдается персистирующая эозинофилия, которая может достигать 50000 клеток/мкл, с одновременным подъемом уровня IgE и высоким титром антифилярийных антител [29].

Аллергический гранулематоз, или синдром Churg–Strauss, описан в 1951 г. и включает тяжелую БА с гиперэозинофилией, эозинофильными инфильтратами, некротизирующими эозинофильными васкулитами и гранулемами в различных органах [30].

Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. БА часто предшествует васкулиту. Число эозинофилов в периферической крови увеличено от 1500 до 30000 клеток/мкл (более 10%), часто повышен уровень IgE сыворотки. Лечение проводят высокими дозами ГКС (30–80 мг/сут), при резистентности к которым показано назначение азатиоприна [31, 32].

Лекарственная эозинофилия

Прием большого количества препаратов может привести к развитию умеренной эозинофилии. Эозинофильная лекарственная реакция может протекать бессимптомно и быть единственным проявлением гиперчувствительности к препарату или сочетаться с разнообразными синдромами: интерстициальным нефритом, лихорадкой, кожной сыпью, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, артритом, синдромом Стивенса–Джонсона. Основные группы лекарственных препаратов, прием которых может привести к эозинофилии, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Лекарственные средства, приводящие к эозинофилии

Наиболее часто ее вызывают антибиотики, противомикробные средства, цитостатики, НПВП и психотропные препараты [21]. Через 7–10 дней после прекращения приема препарата число эозинофилов нормализуется [2]. Итак, клинические, диагностические, лечебные и прогностические признаки различных легочных эозинофилий существенно различаются. Для окончательного понимания этих расстройств необходимо проведение дальнейших исследований.