Низкие дозы варфарина и аспирина в профилактике ИБС

Томас Мид
Член Королевской коллегии врачей, профессор, руководитель отделения эпидемиологии и медицинской помощи при инфаркте миокарда, Институт профилактической медицины Вольфсона, Королевская лондонская школа медицины, Лондон

Тромбоз наблюдается практически во всех случаях внезапной сердечной смерти и трансмурального инфаркта миокарда. Поэтому и возникает вопрос, насколько эффективно антитромботическая профилактика снижает риск, связанный с ишемической болезнью сердца (ИБС), независимо от ее происхождения.

И еще один важный момент: так как коронарный тромб состоит из аггрегированных тромбоцитов и фибрина в различных соотношениях, до какой степени эффективным окажется воздействие на один или оба эти компонента? Недавно проведенное исследование по профилактике тромбозов (ИПТ) проливает свет на некоторые из данных вопросов.

Уже не вызывает сомнения целесообразность применения аспирина в ходе вторичной профилактики, но его роль во вторичной профилактике не определена. По данным исследований, проведенных в Америке и Великобритании, аспирин способствует уменьшению количества ИМ с благоприятным исходом, но не всегда снижает риск смертельного исхода [2]. Доказано, что аспирин увеличивает риск инсультов, обусловленных кровоизлиянием в мозг.

Таблица 1. Число инсультов в зависимости от лечения (общее количество/на 1000 человек в год)

  Варфарин и аспирин Только варфарин Только аспирин Плацебо Общее количество инсультов 29 (3,6) 22 (2,7) 18 (2,2) 26 (3,2) Тромботические 11 (1,4) 15 (1,9) 10 (0,2) 18 (2,2) Геморрагические 7 (0,9) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 Субарахноидальные 2 (0,2) 3 (0,4) 1 (0,1) 2 (0,2) Невыясненные 9 (1,1) 3 (0,4) 5 (0,6) 6 (0,7) Со смертельным исходом* 12 (1,5) 5 (0,6) 2 (0,2) 1 (0,1) * Также входят в общее количество инсультов

За последние несколько лет удалось убедительно доказать, что более низкие, чем принято использовать, дозы и аспирина, и варфарина могут быть столь же эффективны, как и обычные дозы, в профилактике тромбозов.

Применение низких доз снижает риск кровотечения из серозных оболочек.

Сочетание низких доз аспирина и варфарина более действенно, чем применение каждого препарата в отдельности; при этом риск кровотечения не возрастает [3].

ИПТ было предпринято с целью оценить эффективность назначения низких доз аспирина и действенность оральной антикоагуляции низкой интенсивности с помощью варфарина в первичной профилактике ИБС. В отличие от предыдущих британских и американских исследований обследовались мужчины среднего возраста с повышенным риском развития ИБС. Любая, даже минимальная степень риска, обусловленная кровотечением, в этом случае причислялась к категории повышенного риска ИБС. Последний может до некоторой степени нивелироваться путем более эффективного профилактического воздействия (с учетом его преимуществ и недостатков) у пациентов с низким риском, обследованных американскими и британскими специалистами.

Рисунок 2. Количество массивных и умеренных кровоизлияний у тех, кто принимает варфарин, не вызывает опасений; можно успокоить пациентов, испытывающих тревогу по поводу приема препарата

Исследование охватывало 108 групп и проводилось в рамках научных исследований в общей практике. Обследовались мужчины в возрасте от 45 до 69 лет. Были представлены все районы Великобритании. После того как были исключены люди среднего возраста, которым не подходила антитромботическая терапия, удалось выявить 10 557 мужчин с высоким риском на основании курения, раннего развития ИБС в семейном анамнезе, индекса массы тела, кровяного давления, общего холестерина и плазменного фибриногена, а также уровней активности фактора VII. Из отобранных мужчин 5499 вошли в группу испытуемых, 5085 были подключены на факториальной стадии, а оставшиеся прошли только начальную стадию, заключавшуюся в назначении варфарина [1].

Была достигнута интенсивность антикоагуляции, соответствующей международному нормализованному уровню (МНУ), составляющему на 1,5 единицы меньше, чем нижний предел 2,0-2,5, считающийся подходящим для больных венозным тромбозом.

Аспирин назначался в дозе 75 мг, в форме, позволяющей контролировать его высвобождение, достигая максимального ингибирования тромбоксана практически при полном отсутствии воздействия на простациклин.

Предварительно проведенное исследование показало, что комбинированный прием аспирина и варфарина не вызывает большего количества желудочных кровотечений по сравнению с приемом одного аспирина [4].

Рисунок 3. Четыре терапевтические группы и сравнение основных эффектов

Рассматривались четыре группы: активный аспирин и активный варфарин (АВ); активный варфарин и аспирин-плацебо (В); варфарин-плацебо и активный аспирин (А); аспирин-плацебо и варфарин-плацебо (П).

При анализе понятие «основные эффекты» относится к выявленным воздействиям у всех пациентов, получавших варфарин (ВА+В), по сравнению с теми, кто не получал варфарин вовсе (А+П). Или же речь идет обо всех пациентах, принимавших аспирин (ВА+А), по отношению к тем, кто его не принимал (В+П). (См. рис. 3.)

Результаты представлены для четырех групп по отдельности.

Необходимая средняя стабильная доза варфарина составляла 4,1 мг в день, при этом средний МНУ был 1,47, что на 0,47 отличается от пациентов из группы.

Судя по данным МНУ для варфарина и уровням салицилатов сыворотки, большинство участвовавших в исследовании аккуратно принимали препараты и две трети отведенного на работу с пациентами времени было действительно потрачено на лечение.

Рисунок 4. Совокупная доля (%) человек, у которых развилась ИБС, основные эффекты

В среднем время наблюдения составило 6,8 года (от 5 до 14 лет). За этот период отмечено 410 серьезных случаев ИБС, из которых 344 пришлось на факториальную группу. Такой уровень заболеваемости составлял 62% от ожидаемого, главным образом за счет падения смертности от ИБС (а также снижения самой заболеваемости) за период исследования.

На рис. 4 показано, что основной эффект от приема варфарина заключался в снижении на 21% всех эпизодов ИБС.

Значительное сокращение фатальных исходов ИБС главным образом определило тот факт, что прием варфарина на 17% сократил смертность от всех возможных причин. Основной эффект аспирина заключался в общем снижении всех приступов ИБС на 20%, при этом количество несмертельных эпизодов уменьшилось на 32%, а число смертельных исходов возросло примерно на 12%.

Явный контраст между действием аспирина и варфарина на смертельные и несмертельные исходы оказался статистически достоверным (р=0,008), однако этот результат требует дополнительного подтверждения в ходе других исследований.

Рисунок 5. Совокупная доля (%) пациентов, у которых развилась ИБС в отдельных терапевтических группах

На рис. 5 видно, что совместное лечение аспирином и варфарином уменьшает количество всех приступов ИБС на 34% по сравнению с группой, где лечение не проводилось, таким образом пять приступов на 1000 человек, каждый из которых получает лечение в течение года, оказываются предотвращены.

По данным табл. 1, варфарин и аспирин могут уменьшать количество инсультов, но количество эпизодов было недостаточным и результаты оказались статистически недостоверными. Однако комбинированное лечение (ВА) увеличивало риск геморрагического инсульта. Практически все члены этой группы страдали повышенным систолическим давлением по сравнению с теми, кто перенес негеморрагический инсульт, и с теми, у кого вообще не было инсульта. С учетом относительной заболеваемости ИБС и инсультом комбинированное лечение (ВА) предотвратило в 12 раз больше приступов ИБС, чем вызвало инсультов. Последние, как правило, оказывались геморрагическими и со смертельным исходом. Но количество и тяжесть инсультов могут быть снижены, если не назначать ВА пациентам с высоким кровяным давлением.

Во всех четырех группах «молчащие» инфаркты, определяемые только по ЭКГ, встречались одинаково часто.

Не обнаружено связи между средним МНУ во время исследования и МНУ непосредственно перед приступом со степенью уменьшения ИБС.

Таблица 2. Количество эпизодов массивных, умеренных и мелких кровоизлияний (в скобках даны случаи со смертельным исходом)

  ВА В А П Массивные Желудочно-кишечные верхний отдел 7 8 (2) 5* 1*(1) нижний отдел – 1 – 1 средний отдел 2 (1) – 1 – Сопутствующий рак мочевых путей 1 – 1 – Прочие 2 – 1(1) 2(1) Всего 12 9 8 4 Умеренные Желудочно-кишечные 9 7 16 8 Мочеполовые 34§ll 17 16 7 Респираторные 4 4 1 – Носовые/глоточные 15Ѕll 5 4 4 Глазные 8 8 6 5 Кожные/мышечные 10 10 4 9 Смешанные – 2 1 – Всего 80§ll 53Ѕ 48 33 Мелкие Носовые 305§¶ 236§ 210ґ 162 Розовая/красная моча 61 55 52 57 Прямокишечные 138ґ 122 127Ѕ 96 Синяки 380§¶ 236§ 237§ 166 Любые мелкие кровоизлияния 621§¶ 496§ 484§ 398 * 1 сопутствующие раку желудка По сравнению с плацебо: Ѕ р<0,05; ґ р<0,01; § р<0,001 ВА по сравнению c В+А: ll р<0,01; ¶ р<0,001

В табл. 2 показано, что значительные эпизоды немозговых кровотечений (потребовавших переливания и/или хирургического вмешательства) встречались чуть чаще у пациентов, находящихся на активном лечении (ВА, В или А) по сравнению с группой плацебо (П), при этом между тремя активными группами различий не отмечалось.

Однако менее серьезные кровотечения (включая гематурию) достоверно чаще встречались в группе, где проводилось комбинированное лечение (ВА), чем в любой из других групп, где пациенты получали активное лечение (В или А) или плацебо (П).

Само собой разумеется, что первым профилактическим мероприятием среди мужчин среднего возраста с повышенным риском развития ИБС является здоровый образ жизни. Однако слишком очевидно, что многим мужчинам оказывается трудно соблюдать все предписания, кроме того, поддержание здорового образа жизни не всегда может служить гарантией успеха.

В этих обстоятельствах приходится рассматривать целесообразность фармакологического вмешательства. Врач и пациент, опираясь на результаты данного исследования, должны решать вопрос о лечении в каждом конкретном случае. Нельзя не учитывать личные особенности, а также другие многочисленные факторы, — например, можно назначить варфарин с или без аспирина мужчине среднего возраста с ИБС со смертельными исходами у родителей или близких родственников.

Если доктор и пациент, которые готовы смириться с риском кровотечения при приеме аспирина, узнают, что массивные и средние кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, встречаются реже, чем принято считать, это может избавить их от беспокойства по поводу приема варфарина.

Применять варфарин сложнее, чем аспирин, из-за необходимости повторных измерений МНУ и коррекции дозы, но эта трудность, возможно, проявилась вследствие того, что в исследовании использовались режимы низкой интенсивности. По достижении стабильной дозы МНУ проверяется раз в три месяца, реже, чем это делается в большинстве больниц, где имеются отделения антикоагуляции, ведущие пациентов с более интенсивными режимами.

Разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания антикоагуляции, подобные методам, используемым пациентами-диабетиками, и они могут пригодиться в будущем.

Данное исследование, в отличие от проведенных американскими и британскими врачами, показало, что сам по себе аспирин не увеличивает риск геморрагического инсульта, возможно благодаря низкой дозе, используемой в ИТП.

Как уже отмечалось, роста числа геморрагических инсультов при сочетанной терапии можно с большой вероятностью избежать при тщательном контроле за артериальным давлением и поддержании систолического АД не выше 140 мм рт. ст.

Конечно, лечение аспирином и варфарином обходится дешево по сравнению с другими фармакологическими подходами к первичной профилактике, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме варфарина [5].

Кроме результатов, имеющих непосредственное клиническое значение, полученные данные подчеркивают целесообразность дальнейшего изучения режимов, модифицирующих одновременно и функцию тромбоцитов, и отложение фибрина.

Отсутствие явной связи между интенсивностью антикоагуляции, определяемой по МНУ, и сокращением числа приступов ИБС не подтверждается данными других исследований, согласно которым интенсивность антикоагуляции прямо связана с положительным воздействием. Этот важный вопрос требует уточнения в ходе дальнейших исследований: если подтвердятся результаты ИТП, это даст возможность проще и безопаснее использовать различные сочетания оральных антикоагулянтов. В настоящее время проводится дальнейший анализ этих данных.

Литература

1. General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. A report from the MRC’s General Practice Research Framework // Lancet; 1998: 351: 233-241.
2. Hennekens C. H., Buring J. E., Sandercock P., Collins R., Peto R. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary’ and primary prevention of cardiovascular disease // Circulation 1989; 80: 749-756.
3. Meade T. W. Oral anticoagulants in the secondary and primary prevention of myocardial infarction and coronary death. In: Oral Anticoagulants. Eds: Poller L, Hirsh J. Arnold, Hodder Headline Group, London 1996: 132-142.
4. Prichard P. J., Kitchingman G. K., Walt R. P., Daneshmend T. K., Hawkey C. J. Human gastric mucosal bleeding induced by low-dose aspirin, but not warfarin // B. M. J. 1989; 298: 493-496.
5. Verheugt F. W. A. Aspirin, the poor man’s statin? // Lancet; 1998; 351: 227-228.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач