О теломерах и теломеразе

Количество делений клетки диктуется теломерами – участками ДНК на концах хромосом. То, как теломеры сохраняют наши хромосомы и, соответственно, наш геном в неизменном состоянии, находится в центре внимания ученых, занимающихся изучением как процесса старения, так и возникновения и развития рака.

Несмотря на то, что ранее структура этой части Cdc13 не поддавалась расшифровке, ученые установили, что две копии этого белка связываются друг с другом, образуя димер, а также выявили, как этот димер физически взаимодействует с ДНК, регулируя доступ к теломерам ферментов теломераз. Исследование было проведено на дрожжах, однако этот важнейший биологический процесс мало изменился в процессе эволюции, и есть доказательства того, что аналог этого белка в геноме человека может стать удачной мишенью для будущих противораковых препаратов. Ученые опубликовали свои открытия в журнале Molecular and Cellular Biology.

«Белок Cdc13 играет важную роль в сохранении и удлинении теломер, длина которых уменьшается с каждой репликацией ДНК», - говорит адъюнкт-профессор Института Вистара доктор философии Эммануэль Скордалакес (Emmanuel Skordalakes). «Мы знаем, что инактивация этого белка в организме человека с очень большой вероятностью будет приводить к старению, что особенно интересно с точки зрения изучения рака, так как удлинение теломер является одним из способов, с помощью которых раковые клетки становятся бессмертными».

В своем исследовании Скордалакес и его коллеги подробно изучили, как Cdc13 выполняет двойную функцию в репликации теломер. Во-первых, он предотвращает ошибки естественного клеточного механизма репарации ДНК, то есть случаи, когда этот механизм принимает теломеры за ее разорванные участки. Например, если белки репарации ДНК соединят концы двух хромосом, результатом такой ошибки будет генетический хаос. Во-вторых, Cdc13 привлекает теломеразу и другие аналогичные белки для удлинения теломер.

Мутация в Cdc13, предотвращающая димеризацию этого белка, вызывает укорочение теломер, что ускоряет смерть дрожжевых клеток. Мутация, предотвращающая связывание димеров Cdc13 с ДНК, имеет своим следствием чрезмерное удлинение теломер – феномен, которые позволяет ученым считать, что Cdc13 помогает регулировать доступ к теломерам ферментов репликации ДНК. «Комплексная роль Cdc13 подчеркивает уникальную природу теломер и тонкий баланс между нормальным клеточным делением и раком», - говорит Скордалакес.

Являясь своего рода клеточным таймером, теломеры очень важны для деления клетки, так как, фактически, ограничивают количество делений нормальной клетки. Каждый раз, когда клетка делится, она должна сначала скопировать, или реплицировать ДНК своих хромосом в мельчайших деталях.

Однако клеточные белки, делающие такую репликацию возможной, физически не могут скопировать несколько последних оснований ДНК на концах хромосом, что при каждом ее копировании укорачивает теломеру. Если бы теломеры не служили буфером, в процессе своего копирования хромосома могла быть потерять функциональный ген. Эта естественная «продолжительность жизни» клеток была впервые определена в 60-х годах прошлого века как «лимит Хейфлика» и названа так в честь ее первооткрывателя Леонарда Хейфлика (Leonard Hayflick), в то время сотрудника Института Вистара.

В 2008 году лаборатория Скордалакеса первой определила трехмерную структуру каталитической субъединицы фермента теломеразы, которая функционирует, присоединяясь к коротким участкам ДНК около теломер, где нет главных клеточных ферментов репликации ДНК. Сохранение длины теломер с помощью фермента теломеразы является отличительной чертой только определенных клеток, особенно клеток развивающихся эмбрионов. Во взрослом организме теломераза активна в стволовых, некоторых иммунных и, прежде всего, в раковых клетках.

По мнению Скордалакеса, открытие димерной природы Cdc13 проливает свет на основную функцию этого белка – привлечение к теломерам фермента теломеразы (также являющегося димером). В димере Cdc13 существуют несколько сайтов, способных связываться с ДНК с разной степенью сродства. Это позволяет димеру взаимодействовать с ДНК таким образом, что одна из его частей прочно связывается с ДНК, в то время как другая часть – с меньшим сродством – может связаться с ней ближе к хвостовому концу цепочки, где с ДНК взаимодействует теломераза. Эта особенность Cdc13 также помогает привлекать теломеразу, собирая фермент над теломерой.

«Представьте себе, что вы висите на краю скалы, и одна ваша рука держится за скалу крепче, чем другая. Эту ситуацию можно сравнить с Cdc13. Более сильной рукой вы будете держаться за скалу, а более слабой полезете в карман за телефоном».

Когда Cdc13 взаимодействует с теломеразой, его более «слабая рука» отпускает ДНК, позволяя теломеразе получить доступ к теломере, в то время как «сильная рука» сохраняет комплекс Cdc13-теломераза прочно прикрепленным к концу хромосомы. «Он фактически служит в качестве средства управления активностью теломеразы», - объясняет Скордалакес.

Его лаборатория продолжает изучение сложной биологии теломер, а также многочисленных белков, необходимых для их удлинения. Параллельно ученые исследуют возможности малых молекул-ингибиторов в качестве реальных терапевтических противораковых средств, блокирующих теломеразу и связанные с ней белки.

Источник: www.lifesciencestoday.ru