Патогенетическое обоснование локальной терапии при ревматических заболеваниях

Профессор Р.М. Балабанова, М.Е. Запрягаева
Институт ревматологии РАМН, Москва


Боль – наиболее частая причина обращения к врачу. Каждый пятый взрослый человек страдает от хронической боли, основной причиной которой (за исключением онкологии) являются скелетно–мышечные заболевания: артриты (ревматоидный, реактивный и др.), боли в нижней части спины, внесуставной ревматизм, нейропатии [14]. По данным Harris, почти у 90% больных с различным типом хронической боли снижена трудоспособность, а у 2/3 – активность в повседневной жизни, что приводит к развитию депрессивного или тревожного состояния более чем у половины страдающих, а выраженность этих проявлений в 2 раза выше, чем в популяции [15].

Боль приводит к формированию порочного круга, т.к. вызывает мышечный спазм, обостряющий ощущение боли, что, в свою очередь, усиливает мышечное сокращение. Эта ситуация характерна для спинальной патологии как шейного отдела, так и при болях в нижней части спины. С другой стороны, боль приводит к снижению двигательной активности, обездвиженности, мышечной слабости, атрофии мышц, что особенно часто наблюдается при гонартрозе, коксартрозе, артритах. Третья составляющая этого порочного круга депрессия, возникающая и прогрессирующая вследствие снижения социальной и личной активности, возникающих в семье и на работе неблагоприятных ситуаций [5]. С точки зрения нейрофизиологии, в возникновении боли участвуют два механизма локальный (периферический), где возникает патологический процесс с последующей передачей информации, и центральный, посредством которого боль осознается и вырабатывается осознанный ответ на болевой сигнал. В последнем немаловажную роль играют психологические, социальные, религиозные, этические проблемы [1].

Болевой синдром при заболеваниях опорнодвигательного аппарата связан как с факторами воспалительного (ревматоидный артрит, подагра), так и невоспалительного характера (нарушение конгруэнтности суставов при остеоартрозе).

Нормальная воспалительная реакция макроорганизма при ревматических заболеваниях (РЗ) не приводит к элиминации этиологического фактора (бактерии, вирус и др.), что способствует хронизации процесса, в том числе иммунного, выработка алгогенных субстанций при котором приводит к формированию порочного алгического круга.

Имеются данные о тесной корреляции между болью и иммунным ответом, выявлены общие молекулярные рецепторы для нервных и иммунных клеток, через которые осуществляется регуляция болевых ощущений. Длительное течение РЗ ведет к потере защитной функции боли и трансформации ее в патологическую, которая, утратив сигнальное для ЦНС значение и адаптивные способности организма, сама становится патогенным фактором и приводит к развитию депрессивного синдрома, что закрепляется ｫгенераторомｻ боли в дорсальных рогах спинного мозга.

Для РЗ типична ноцицептивная боль, обусловленная стимуляцией рецепторов свободных неинкапсулированных нервных окончаний. Под влиянием алгогенов, выделяющихся при воспалении, развиваются соматогенные болевые синдромы. Сигнал передается через специфические болевые трансмиттеры немиеленизированные афферентные Сволокна. Алгоген способствует повышению чувствительности и включению ｫмолчащихｻ неоцивных ноцицепторов к последующим раздражениям. Среди алгогенов наиболее изучены нейрохимические медиаторы боли простагландины, кинины, гистамин, серотонин, оксид азота, ацетилхолин, ионы кальция, аденозин. Импульсы от рецепторов по чувствительным волокнам передаются в задний рог спинного мозга, аксоны чувствительных клеток которого образуют спиноталамический путь, передающий информацию в различные отделы головного мозга [1].

Оптимальной стратегией купирования хронической боли является мультидисциплинарный подход, включающий обучение пациентов определенным поведенческим навыкам, методам лечебной физкультуры, использование физиотерапии и главное оптимальный подбор медикаментозной терапии.

Купирование боли при РЗ может идти как путем подавления синтеза медиаторов воспаления для ограничения импульса, так и путем ограничения поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС. Третий подход активация антиноцицептивной системы.

Первыми средствами лечения боли должны быть препараты, действующие на ноцицепторы в периферическом очаге поражения.

Ноцицептивная боль практически всегда купируется аналгетиками.

Первой ступенью для лечения любой хронической боли по рекомендации ВОЗ являются неопиоидные аналгетики нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), оказывающие эффективную аналгезию при слабой и умеренной боли. Они различаются по преобладанию антипиретического, противовоспалительного и аналгетического эффекта, а также по индивидуальной чувствительности и переносимости пациентами, что обусловливает их выбор.

Наиболее важный механизм, определяющий эффективность НПВП, связан с подавлением циклооксигеназы, фермента, участвующего в выработке алгических простагландинов, хотя параллелизм между степенью их ингибиции и аналгетическим эффектом не всегда просматривается. Системный прием классических НПВП приводит к развитию осложнений, особенно со стороны желудочнокишечного тракта. Особенно высока частота госпитализации принимающих НПВП пожилых пациентов с пептической язвой. Число смертных случаев в США в связи с приемом НПВП такое же, как при СПИДе и чаще, чем от болезни Ходжкина, множественной миеломы, астмы [6].

В последнее время широко обсуждается вопрос о выборе препаратов для аналгезии при плохой переносимости НПВП или наличии факторов риска развития побочных эффектов [2].

Создание селективных и специфических ингибиторов ЦОГ2, казалось бы, решило проблему безопасности НПВП, но последние данные свидетельствуют о том, что их прием не безопасен для лиц с наличием сердечнососудистой недостаточности и, кроме того, прослежена дозозависимость аналгетического эффекта, т.е. при возрастании суточной дозы увеличивается вероятность развития побочных реакций [8]. Кроме того, имеются данные о том, что в развитии боли, обусловленной воспалением, играют роль не только ЦОГ2, но и ЦОГ1. Вероятно, поэтому классические НПВП имеют преимущество в подавлении боли перед коксибами [9]. Показано, что целекоксиб эффективен, как аналгетик, только в концентрации, которая подавляет ЦОГ1.

В ноцицептивных процессах ЦОГ1 имеет такое же значение, как и ЦОГ2. Поэтому в острой модели ноцицепции неселективные ЦОГингибиторы имеют преимущество перед селективными, т.к. обладают более высокой антиноцицептивной активностью.

Экспрессируясь во многих клетках, ЦОГ1 способствует продукции гомеостатических простагландинов, сохраняющих слизистую желудка, почечный кровоток. Экспрессируясь в тромбоцитах, ЦОГ1 способствует продукции тромбоксана А2 активатора тромбоцитов и их агрегационной способности. ЦОГ2 способствует выработке воспалительного простагландина I2 (ПГИ2), обладающего сосудорасширяющим действием и подавляющим агрегацию тромбоцитов. Неселективные ингибиторы ЦОГ подавляют продукцию и тромбоксана А2 и ПГИ2, селективные ингибиторы ЦОГ2, не влияя на тромбоксан А2, подавляют ПГИ2, т.о., способствуя повышению тромботических осложнений. Метаанализ показал, что прием рофекоксиба (реже целекоксиба) повышает риск развития инфаркта миокарда, который снижается при приеме низких доз аспирина, но при этом возрастает риск развития язв желудочнокишечного тракта [10]. Ингибиция ЦОГ приводит к переводу метаболизма арахидоновой кислоты на второй ключевой энзим 5липоксигеназу (5ЛОГ). Образование лейкотриенов также способствует ульцерации желудка вследствие адгезии лейкоцитов и вазоконстрикции в слизистой оболочке [12].

При заболевании костномышечной системы боль обусловлена не только синовитом, но и растяжением капсулы, связочного аппарата, нервных окончаний в периосте на остеофитах, трабекулярными микропереломами, повышением внутрикостного давления, мышечным спазмом [6]. Поэтому оправдано использование препаратов локального воздействия, которые создают максимум концентрации и исключают развитие побочных реакций, характерных для системного приема.

В литературе встречаются различные мнения по поводу эффективности локального воздействия НПВП это плацебоэффект или фармакологическое действие? Метаанализ, проведенный Moore и соавт.

(1998), доказал, что НПВП при локальном применении более эффективны, чем плацебо [11]. Основой местнодействующих НПВП должны служить наиболее эффективные в аналгетическом отношении субстанции диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам. При назначении препарата следует объяснить пациенту, что для достижения эффекта необходимо 34 кратное нанесение локального средства в оптимальной дозировке с учетом площади пораженного сустава (на мелкие суставы 12 см полоска, на крупные 510 см) и состояния кожного покрова.

Наиболее удачной лекарственной формой НПВП для локального применения является гель, наличие спиртовых растворителей в котором обеспечивает быстрое впитывание лекарственного вещества через кожный барьер.

При нанесении геля концентрация действующего вещества в различных тканях неодинакова: максимальная в жировой ткани, в синовиальной жидкости меньше в 34 раза и минимальная в крови [3]. В распоряжении врачей появился Финалгель новый НПВП гель, основой которого является пироксикам, что обеспечивает его аналгетический и противовоспалительный эффект. Финалгель наносится полоской 3 см 34 раза в день. При нанесении на кожу 0,5% геля пироксикама Финалгеля в синовиальной жидкости создается концентрация до 40 нг/мл, причем повторные аппликации повышают ее [13]. Малая всасываемость (5% от перорального приема 20 мг пироксикама) при использовании Финалгеля сводит к минимуму риск развития побочных реакций, поэтому он широко используется при артритах ревматического генеза, остеоартрозе, синдроме ｫплечокистьｻ, а также спортивных травмах с явлениями отека и воспаления.

При болях в периферических суставах, мышцах (невоспалительного характера) часто применяют местнораздражающие средства, как правило, отпускаемые без рецепта врача. В их основе чаще всего используют капсаицин алкалоид, выделенный из плодов семейства пасленовых, который стимулирует выделение нейропептидной субстанции Р из периферических нервов и предупреждает ее реаккумуляцию, таким образом тормозит передачу импульса более глубоким структурам.

По данным Deal и Altman, крем капсаицин эффективен как в сочетании с НПВП, так и в монотерапии [4,7].

Широко известен препарат Финалгон в состав которого входит нонивамид синтетический аналог капсаицина и никобоксил производное никотиновой кислоты. Такое сочетание оказывает более широкий спектр действия: нонивамид возбуждает кожные болевые Сволокна и тонкие миелиновые, вызывает деполяризацию мембран нейронов, увеличивает проницаемость ионов натрия и кальция, блокирует проведение стимулов боли, что проявляется аналгетическим эффектом. Никобоксил усиливает действие нонивамида, улучшает микроциркуляцию.

Представленные в обзоре Лесиовской Е.Е. и Коноплевой Е.В. [15] данные свидетельствуют об аналгетическом эффекте Финалгона при невралгиях и болях в спине. Клинический эффект проявляется за счет снятия мышечного напряжения, повышения эластичности мышц, что в результате суммируется с аналгетическим эффектом.

Как правило, переносимость локальной терапии хорошая. Крайне редко возникает местная реакция при индивидуальной повышенной чувствительности к действующей субстанции или входящим в состав препарата компонентам. Эти средства оказывают сильный аддитивный эффект и могут заменить системный прием НПВП при наличии противопоказаний к нему.

Литература:

1. Ананьева Л.П., Балабанова Р.М. Лечение аналгетиками центрального действия хронического болевого синдрома при заболеваниях костномышечной системы Consilium medicum, 2001,t 3, N 9, 428432

2. Насонов Е.Л. НПВП при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. РМЖ, 2001, т 9, N 78, 265269

3. Чичасова Н.В. Место локальной терапии суставов, периартикулярных тканей и позвоночника в клинической практике Consilium medicum, 2001, т 3, N 9, 426427

4. Altman R.D., Aven A. e.a. Capsaicin cream 0,025% as monotherapy for osteoarthritis: a doubleblind study Arthr. Rheum., 1994, 23, 2533

5. Balint G. Buprenorphine treatment of patients with nonmalignant musculosxeletal diseases Clinical Rheumatology, 2002, 21, suppl 1, 1718

6. Brandt K. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain American J. of Therapeutics, 2000, 7, N 12, 7590

7. Deal C. L., Schnitzen T.J e.a. Treatment of arthritis with topical capsaicin: a double blind trial Clin. Ther., 1991, 13, 383395

8. Goldstein J.L., Sileverstein F.E e.a. Redused risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX2 inhibitor Amer. J. Gastroenterology, 2000, v 95, N 7, 16821690

9. McCormack K., Twycross R. Are COX2 selective inhibitors effective analgesics? Pain reviews, 2001, v 8, N 1, 1326

10. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J Risk of cardiovascular events associated with selective COX2 inhibitors JAMA, 2001, v 286, N 8, 954959

11. Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D e.a. Quantative systemic review of topically applied NSAIDs Brit. Med. J., 1998, 316, 333338

12. Rainsphord K.D. Leukotrienes in the pathogenesis of NSAID induced gastric and intestinal mucosa cdaurage Agents Actions, 1993, 39, 2426

13. Sugawara S., Ohno H.,Ueda R e.a. Studies of percutoneous absorbtions and tissue distribution of piroxicam gel J. Med. Pharm. Sci, 1984, 12, 12331238

14. W.A. Katz Musculoskeletal pain and its socioeconomic implications Clinical Rheumatology, 2002, v 21, suppl 1, 24.

15. Лесиовская Е.Е., Коноплева Е.В. Финалгон в борьбе с болью. Русский Медицинский Журнал, 2001, т. 9, №78, с. 277278.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.