Пищеварительная недостаточность поджелудочной железы у детей. Дифференцированный подход
Бельмер С.В. Гасилина Т.В.
Более точным непрямым методом, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала. Среди многочисленных показателей, получаемых в ходе исследования, о функции поджелудочной железы говорит только количество триглицеридов, повышенное при снижении функции панкреатической липазы.
Как в случае копрограммы, так и при проведении липидограммы кала субстратом, по степени расщепления которого судят о функции поджелудочной железы являются компоненты пищи в частности липиды. В связи с этим важно чтобы при проведении обследования больной получал сбалансированное, адекватное возрасту питание. С другой стороны, на результаты всех непрямых тестов оказывает влияние прием препаратов панкреатических ферментов и для получения достоверных результатов необходима их отмена, по крайней мере, за неделю до исследования.
В настоящее время существует большое количество непрямых тестов для оценки функции поджелудочной железы, в которых в качестве субстратов используются специально синтезированные химические соединения и по степени их экскреции с калом или мочой судят о анкреатической функции (ВТ-РАВА-тест, тест с дилауратом флуоресцеина, мечеными 14С-триолеином и ЗН-масляной кислотой и многие другие).
Современным "золотым стандартом" в последние годы было признано определение в кале панкреатической эластазы-1. По существу, этот тест является прямым, т.к. определяется содержание фермента, однако средой является не дуоденальное содержимое, а кал. Панкреатическая эластаза-1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммуноферментным методом с применением моноклональных антител (Elastase 1 stool test®, ScheBo Biotech, Германия). Было показано, что результаты теста сопоставимы с результатами панкреозиминового теста, но намного дешевле и проще в проведении. Нормой считаются значения эластазы-1 в кале выше 200 мкг/мл кала. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов.
В то же время появление теста на эластазу-1 в стуле не исключает из практики косвенные методы исследования экзокринной панкреатической функции, т.к. лишь они (копрограмма или, предпочтительнее, липидограмма кала) позволяют оценить адекватность заместительной терапии, подобрать дозу препарата.
Пищеварительная недостаточность поджелудочной железы может быть первичной или вторичной (сопутствующей). При первичной недостаточности страдает непосредственно функция ацинарных клеток поджелудочной железы. При этом она может быть как врожденной, так и приобретенной. Первая наблюдается при врожденной гипоплазии поджелудочной железы (изолированной или в составе многочисленных синдромов), муковисцидозе, синдроме Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточности и некоторых других редких заболеваниях. К первичной относится также приобретенная панкреатическая недостаточность при хроническом панкреатите, а также - после резекции поджелудочной железы. Во всех перечисленных случаях панкреатическая недостаточность носит абсолютный характер, т.е. имеет место реальное снижение ферментативной активности панкреатического секрета. В подавляющем большинстве случаев нарушение панкреатических функций является перманентным и, крайне редко (в большей степени, чисто теоретически), транзиторным, восстанавливающимся стечением времени.
Вторичное снижение пищеварительной активности поджелудочной железы наблюдается намного чаще первичной и может иметь место при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В одних случаях оно имеет абсолютный характер и связано со снижением функции поджелудочной железы, а в других - относительный, т.е. при достаточной функции поджелудочной железы ферменты не могут реализовать свою активность. Панкреатическая недостаточность этого типа чаще бывает транзиторной, но может быть и перманентной. Что касается клинических аспектов, вторичная панкреатическая недостаточность часто носит скрытый характер.
Причины вторичных нарушений пищеварительных функций поджелудочной железы весьма разнообразны. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне желудочной гиперсекреции возможно чрезмерное закисление среды в кишечнике, что приводит к нарушению функции пищеварительных ферментов, оптимум рН для которых лежит в пределах 5-7. Наиболее ярко этот механизм проявляет себя при синдроме Золлингера-Эллисона, при котором имеет место гастринома - опухоль из гастрин-продуцирующих G-клеток, локализующаяся в поджелудочной железе, печени и других органах. Гипергастринемия приводит и к желудочной гиперсекреции с упорным язвообразованием в желудке и кишечнике, но также и с мальабсорбцией вследствие инактивации ферментов поджелудочной железы при низких значениях рН.
При холепатиях с недостаточным поступлением желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушением ее состава также нарушается функция панкреатических ферментов, в первую очередь, липазы вследствие недостаточной эмульгации жиров пищи и активации ферментов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке. Указанные нарушения проявляются синдромом нарушенного кишечного всасывания смешанного характера.
Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта любого происхождения, в т.ч. функциональные нарушения, также могут сопровождаться нарушениями пищеварения различной степени выраженности в результате чрезмерно быстрого или, наоборот, замедленного пассажа химуса по кишечнику.
При воспалительных заболеваниях толстой кишки (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) снижение экзокринной функции поджелудочной железы наблюдается в 20-30% случаев [1]. При этом тяжесть основного патологического процесса и объем поражения кишечника в целом коррелируют со степенью вовлечения поджелудочной железы. Хотя механизмы снижения экзокринной панкреатической функции до конца не установлены, можно считать установленным, во-первых, нарушение выделения секретина и холецистокинина в тонкой кишке и, во-вторых, повреждение паренхимы поджелудочной железы как проявление основного заболевания, вт. ч. и через аутоиммунные механизмы. Естественно, что нарушение нутритивного статуса больного также усугубляет состояние панкреатической секреции [2]. Существуют также единичные описания обнаружения гранулемы в ткани поджелудочной железы при болезни Крона, что позволяет отнести ее поражение к внекишечным проявлениям этого заболевания [3]. Данные о состоянии поджелудочной железы при воспалительных заболеваниях у детей крайне скудны. По нашим данным клинически явная экзокринная недостаточность поджелудочной железы при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей встречается очень редко, хотя лабораторные методы исследования позволяют ее выявить примерно в 20% случаев.
При целиакии на фоне гиперрегенераторных процессов в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, который тормозит функцию холецистокининовых и секретиновых клеток. В результате, с одной стороны, снижается стимуляция ацинарных клеток поджелудочной железы, а с другой стороны - среда в кишечнике не соответствует оптимальным условиям для действия ферментов.
Коррекция нарушений пищеварительной функции поджелудочной железы образом должна включать лечение основного заболевания, которое привело к ее развитию, а также многообразную симптоматическую терапию и коррекцию нутритивных расстройств, к которым панкреатическая недостаточность может привести. Появление высокоэффективных препаратов заместительной терапии сделали излишними ранее существующие рекомендации снижать больными потребление жира. В настоящее время рекомендуется употреблять в пищу возрастное количество жиров, а недостаток липазы компенсировать соответствующей дозой препаратов. Это позволяет значительно улучшить нутритивный статус больного, что особенно важно для растущего детского организма.
На протяжении многих лет в клинической практике используются препараты панкреатических ферментов, которые можно разделить на две группы. К первой относятся "обычные" препараты, содержащие панкреатин, нередко в сочетании с другими компонентами, например, желчными кислотами или адсорбентами. Это - панкреатин, мезим-форте, фестал, дигестал, панзинорм и др. Эти препараты широко используются в повседневной практике, однако обладают средней степенью активности основного действующего вещества и малопригодны для мощной заместительной терапии.
Вторая группа включает высокоэффективные микросферические препараты панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, которые на сегодняшний день являются наиболее эффективными [4].
Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства. Во-вторых, особая форма этих препаратов (микросферы размером 1-1,2 мм) обеспечивают равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение их в двенадцатиперстную кишку. В частности, показано, что диаметр микросферы 1,0-1,2 мм является в этом отношении оптимальным, тогда как микросферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа и отстают от движения желудочного содержимого [5,6]. В-третьих, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Отсутствие защиты действующего начала препарата от желудочного содержимого приводит к потере не менее чем 90% его активности [7]. Кроме того, сами микросферы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), защищающие их от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где также как и в двенадцатиперстной кишке имеет место щелочная среда, и облегчающие прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а микросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значения рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микросфер растворяется и ферменты начинают свое действие.
Всеми перечисленными особенностями обладает Креон, микросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов (Solvay Pharma, Германия). Благодаря тому, что микросферы Креона также покрыты рН-чувствительной защитной оболочкой, после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Микросферы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, высвобождая ферменты. При значениях рН окружающей среды равной 5,5 90% препарата высвобождается за 45 мин, а при рН=6 - за 15 мин., что обеспечивает адекватное течение пищеварительных процессов [8, 9]. Таким образом, действие Креона быстрое и высокоэффективное.
В 1 капсуле препарата Креон 10 000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из поджелудочной железы свиньи и состоящего из липазы (10 000 Е), амилазы (8000 Е) и протеаз (600 Е) (Е = единицы Ph.Eur.). Креон 25 000 содержит 300 мг высоко-очищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25 000 Е), амилазы (18 000 Е) и протеаз (1000 Е). Препарат следует принимать во время еды. Доза подбирается индивидуально, суточная доза зависит от тяжести экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять микросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать микросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.
Препарат имеет широкий спектр показаний к его назначению, однако наиболее очевидной областью его применения, безусловно, являются случаи экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Как уже отмечалось выше, в настоящее время наиболее достоверным методом выявления и оценки степени экзокринной панкреатической недостаточности является определение активности эластазы-1 в кале. В то же время, подбор дозы этих препаратов для заместительной терапии целесообразно проводить под контролем (помимо клинических данных) липидограммы кала или копрограммы. Критериями эффективности выбранной дозы является нормализация стула или значительное его улучшение (уменьшение частоты, объема, более плотная консистенция, отсутствие видимого жира), а также отсутствие в нем триглицеридов (нейтрального жира).
Среди достоинств современных препаратов панкреатических ферментов следует отметить отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость и возможность применения во всех возрастных группах. При необходимости, их можно назначать на протяжении длительного периода времени, не опасаясь за какие-либо отрицательные последствия. Больные с муковисцидозом, синдромом Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточностью получают заместительную терапию пожизненно. Больным с транзиторной панкреатической недостаточностью ферментные препараты назначают на срок от нескольких недель до нескольких месяцев под клиническим и лабораторным контролем.
Важно, что применение микросферического препарата панкреатических ферментов целесообразно не только при выраженных нарушениях функции поджелудочной железы, требующих высокоэффективной и пожизненной заместительной терапии. Так, включение ферментных препаратов в комплексную терапию пациентов с вторичной панкреатической недостаточностью на фоне нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта приводит к более быстрому и полному купированию диспепсии. Так, в исследовании проф. А.И.Хавкина и соавт. было показано, что включение Креона в комплексную терапию пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и функциональной диспепсией, приводило к более раннему, в среднем на 3-4 дня, купированию симптомов диспепсии, чем применение только одного прокинетика или спазмолитика. В данном исследовании под наблюдением находилось 30 детей с жалобами на изжогу, отрыжку, боли в животе. Всем этим больным, помимо стандартных методов обследования (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости, ФЭГДС с биопсией, рН-метрия) проводились такие дополнительные исследования как электрогастрография и гастродуоденосцинтиграфия. По результатам электрогастрографии было выявлено два типа моторных нарушений. Первый тип характеризовался нарушением эвакуации пищи из желудка на фоне нормальной или сниженной электрической активности двенадцатиперстной кишки, так называемый "ленивый желудок". Во втором случае отмечалось замедление эвакуации пищи из желудка на фоне повышенной электрической активности двенадцатиперстной кишки, что говорит о ее повышенном тонусе. При первом типе нарушений в терапии использовались прокинетики (домперидон), при втором типе нарушений, сопровождавшихся дуоденальной гипертензией, применялись спазмолитики (Дюспаталин). Кроме того, 14 больным дополнительно назначалась ферментативная терапия (Креон). Обоснованием для его назначения было предположение, что действие ферментов обеспечит ускорение процесса переваривания пищи и будет способствовать снижению давления в двенадцатиперстной кишки, что, в свою очередь, приведет к ускорению эвакуации из желудка. Использование микросферического препарата Креон оптимально у таких больных. Минимикросферы быстро перемешиваются с химусом, а отсутствие в составе Креона компонентов желчи определяет его преимущество перед другими ферментативными препаратами, поскольку у больных с нарушением моторики желудка и двенадцатиперстной кишки часто наблюдаются дуоденогастральные рефлюксы. Компоненты желчи в составе ферментных препаратов могут усиливать дуоденогастральные рефлюксы и способствовать повреждающему действию желчных кислот на слизистую желудка и пищевода. Креон назначался в средней суточной дозе 10 000 ЕД Ph Eur/10 кг массы тела. Препарат принимали во время еды. У больных, получавших "Креон", симптомы диспепсии купировались раньше, по сравнению с группой пациентов, получавших в качестве терапии только спазмолитики или прокинетики, в среднем на 3-4 дня. Это достоверно повышало эффективность терапии и сокращало время лечебных мероприятий в стационаре. Таким образом, пациентам с нарушением моторно-эвакуаторной деятельности желудка целесообразно добавлять к проводимой терапии ферментные препараты. Микросферический ферментный препарат Креон, улучшая переваривание, из-за снижения внутрипросветного давления в двенадцатиперстной кишке, способствует более быстрому опорожнению желудка [10].
В зависимости от терапевтической задачи ферментные препараты могут назначать как с целью коррекции нарушений пищеварения, так и с целью купирования болевого синдрома. В этих случаях разные задачи определяют разные стратегии назначения ферментных препаратов.
Для купирования нарушений пищеварения Креон в индивидуально подобранной дозе назначается вместе с пищей. В этом случае вся доза полностью связывается с пищевым химусом и используется для пищеварения, и торможения собственной секреции поджелудочной железы не происходит. Если Креон назначается с целью купирования болевого синдрома, то следует учитывать содержание протеаз (например, Креон 25 000 содержит 1000 ед протеаз) и часть дозы назначать за 30-60 минут до приема пищи, то есть в межпищеварительный период, чтобы в двенадцатиперстной кишке создать депо препарата для разрушения холецистокинин-рилизинг фактора.
Важным дискуссионным аспектом является безопасность длительного приема высокоэффективных препаратов панкреатических ферментов без ущерба для экзокринной функции поджелудочной железы. Под нашим наблюдением находилось 34 ребенка с вторичной панкреатической недостаточностью в возрасте от 1 года до 12 лет, которые в течение длительного периода (4-6 мес.) получали микросферический препарат панкреатических ферментов Креон 10 000. До назначения препарата и через б мес. после начала терапии детям проводилось определение уровня эластазы-1 в стуле. Учитывая вторичный характер панкреатической недостаточности, изначально существенного снижения функции поджелудочной железы нами не наблюдалось (среднее значение: 221±47 ед/мл). Через б мес. наблюдения (и 1 мес. после отмены препарата) снижения активности фермента относительно исходного уровня не произошло ни в одном случае. В большинстве случаев (23 ребенка) уровень эластазы-1 в стуле остался примерно на прежнем уровне, не увеличившись более чем на 10% от исходного, но у части пациентов он оказался повышенным на 10-20%.
Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы естественным и существенным образом сказывается на процессах пищеварения и, как следствие, на многих функциях организма в связи с той ролью, которую панкреатические ферменты играют в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров и углеводов. Первым следствием этих нарушений является нарушение кишечного всасывания нутриентов и снижение трофологического статуса больного.
Типичными клиническими проявлениями экзокринной панкреатической недостаточности являются учащенный кашицеобразный стул серого цвета с жирным блеском, полифекалия. В наиболее тяжелых случаях кал приобретает вязкую консистенцию и жирный блеск. Последствием нарушенного переваривания и всасывания является снижение массы тела, признаки гиповитаминозов, особенно, жирорастворимых витаминов, у детей раннего возраста - отставание в психомоторном развитии. В то же время, экзокринная панкреатическая недостаточность может проявляться стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании.
Для выявления нарушенной экзокринной функции поджелудочной железы применяют прямые и непрямые методы обследования. К первым относятся методы, основанные на непосредственном определении активности ферментов в дуоденальном содержимом, а вторые - на оценке степени расщепления ферментами поджелудочной железы тех или иных субстратов в желудочно-кишечном тракте.
Прямые методы, в общей своей массе, требуют проведения дуоденального зондирования, они более сложные и дорогостоящие, но обладают высокой точностью. Непрямые методы менее точны, но более доступны для повседневного применения.
К непрямым методам относится, в первую очередь, копрологическое исследование. Повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции поджелудочной железы, увеличение мышечных волокон - на нарушение протеолитических процессов, в которых участвуют не только протеазы поджелудочной железы, но также желудка, увеличение крахмала - на нарушение функции амилаз, в первую очередь, панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны.
Более точным непрямым методом, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала. Среди многочисленных показателей, получаемых в ходе исследования, о функции поджелудочной железы говорит только количество триглицеридов, повышенное при снижении функции панкреатической липазы.
Как в случае копрограммы, так и при проведении липидограммы кала субстратом, по степени расщепления которого судят о функции поджелудочной железы являются компоненты пищи в частности липиды. В связи с этим важно чтобы при проведении обследования больной получал сбалансированное, адекватное возрасту питание. С другой стороны, на результаты всех непрямых тестов оказывает влияние прием препаратов панкреатических ферментов и для получения достоверных результатов необходима их отмена, по крайней мере, за неделю до исследования.
В настоящее время существует большое количество непрямых тестов для оценки функции поджелудочной железы, в которых в качестве субстратов используются специально синтезированные химические соединения и по степени их экскреции с калом или мочой судят о анкреатической функции (ВТ-РАВА-тест, тест с дилауратом флуоресцеина, мечеными 14С-триолеином и ЗН-масляной кислотой и многие другие).
Современным "золотым стандартом" в последние годы было признано определение в кале панкреатической эластазы-1. По существу, этот тест является прямым, т.к. определяется содержание фермента, однако средой является не дуоденальное содержимое, а кал. Панкреатическая эластаза-1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммуноферментным методом с применением моноклональных антител (Elastase 1 stool test®, ScheBo Biotech, Германия). Было показано, что результаты теста сопоставимы с результатами панкреозиминового теста, но намного дешевле и проще в проведении. Нормой считаются значения эластазы-1 в кале выше 200 мкг/мл кала. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов.
В то же время появление теста на эластазу-1 в стуле не исключает из практики косвенные методы исследования экзокринной панкреатической функции, т.к. лишь они (копрограмма или, предпочтительнее, липидограмма кала) позволяют оценить адекватность заместительной терапии, подобрать дозу препарата.
Пищеварительная недостаточность поджелудочной железы может быть первичной или вторичной (сопутствующей). При первичной недостаточности страдает непосредственно функция ацинарных клеток поджелудочной железы. При этом она может быть как врожденной, так и приобретенной. Первая наблюдается при врожденной гипоплазии поджелудочной железы (изолированной или в составе многочисленных синдромов), муковисцидозе, синдроме Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточности и некоторых других редких заболеваниях. К первичной относится также приобретенная панкреатическая недостаточность при хроническом панкреатите, а также - после резекции поджелудочной железы. Во всех перечисленных случаях панкреатическая недостаточность носит абсолютный характер, т.е. имеет место реальное снижение ферментативной активности панкреатического секрета. В подавляющем большинстве случаев нарушение панкреатических функций является перманентным и, крайне редко (в большей степени, чисто теоретически), транзиторным, восстанавливающимся стечением времени.
Вторичное снижение пищеварительной активности поджелудочной железы наблюдается намного чаще первичной и может иметь место при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В одних случаях оно имеет абсолютный характер и связано со снижением функции поджелудочной железы, а в других - относительный, т.е. при достаточной функции поджелудочной железы ферменты не могут реализовать свою активность. Панкреатическая недостаточность этого типа чаще бывает транзиторной, но может быть и перманентной. Что касается клинических аспектов, вторичная панкреатическая недостаточность часто носит скрытый характер.
Причины вторичных нарушений пищеварительных функций поджелудочной железы весьма разнообразны. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне желудочной гиперсекреции возможно чрезмерное закисление среды в кишечнике, что приводит к нарушению функции пищеварительных ферментов, оптимум рН для которых лежит в пределах 5-7. Наиболее ярко этот механизм проявляет себя при синдроме Золлингера-Эллисона, при котором имеет место гастринома - опухоль из гастрин-продуцирующих G-клеток, локализующаяся в поджелудочной железе, печени и других органах. Гипергастринемия приводит и к желудочной гиперсекреции с упорным язвообразованием в желудке и кишечнике, но также и с мальабсорбцией вследствие инактивации ферментов поджелудочной железы при низких значениях рН.
При холепатиях с недостаточным поступлением желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушением ее состава также нарушается функция панкреатических ферментов, в первую очередь, липазы вследствие недостаточной эмульгации жиров пищи и активации ферментов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке. Указанные нарушения проявляются синдромом нарушенного кишечного всасывания смешанного характера.
Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта любого происхождения, в т.ч. функциональные нарушения, также могут сопровождаться нарушениями пищеварения различной степени выраженности в результате чрезмерно быстрого или, наоборот, замедленного пассажа химуса по кишечнику.
При воспалительных заболеваниях толстой кишки (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) снижение экзокринной функции поджелудочной железы наблюдается в 20-30% случаев [1]. При этом тяжесть основного патологического процесса и объем поражения кишечника в целом коррелируют со степенью вовлечения поджелудочной железы. Хотя механизмы снижения экзокринной панкреатической функции до конца не установлены, можно считать установленным, во-первых, нарушение выделения секретина и холецистокинина в тонкой кишке и, во-вторых, повреждение паренхимы поджелудочной железы как проявление основного заболевания, вт. ч. и через аутоиммунные механизмы. Естественно, что нарушение нутритивного статуса больного также усугубляет состояние панкреатической секреции [2]. Существуют также единичные описания обнаружения гранулемы в ткани поджелудочной железы при болезни Крона, что позволяет отнести ее поражение к внекишечным проявлениям этого заболевания [3]. Данные о состоянии поджелудочной железы при воспалительных заболеваниях у детей крайне скудны. По нашим данным клинически явная экзокринная недостаточность поджелудочной железы при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей встречается очень редко, хотя лабораторные методы исследования позволяют ее выявить примерно в 20% случаев.
При целиакии на фоне гиперрегенераторных процессов в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, который тормозит функцию холецистокининовых и секретиновых клеток. В результате, с одной стороны, снижается стимуляция ацинарных клеток поджелудочной железы, а с другой стороны - среда в кишечнике не соответствует оптимальным условиям для действия ферментов.
Коррекция нарушений пищеварительной функции поджелудочной железы образом должна включать лечение основного заболевания, которое привело к ее развитию, а также многообразную симптоматическую терапию и коррекцию нутритивных расстройств, к которым панкреатическая недостаточность может привести. Появление высокоэффективных препаратов заместительной терапии сделали излишними ранее существующие рекомендации снижать больными потребление жира. В настоящее время рекомендуется употреблять в пищу возрастное количество жиров, а недостаток липазы компенсировать соответствующей дозой препаратов. Это позволяет значительно улучшить нутритивный статус больного, что особенно важно для растущего детского организма.
На протяжении многих лет в клинической практике используются препараты панкреатических ферментов, которые можно разделить на две группы. К первой относятся "обычные" препараты, содержащие панкреатин, нередко в сочетании с другими компонентами, например, желчными кислотами или адсорбентами. Это - панкреатин, мезим-форте, фестал, дигестал, панзинорм и др. Эти препараты широко используются в повседневной практике, однако обладают средней степенью активности основного действующего вещества и малопригодны для мощной заместительной терапии.
Вторая группа включает высокоэффективные микросферические препараты панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, которые на сегодняшний день являются наиболее эффективными [4].
Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства. Во-вторых, особая форма этих препаратов (микросферы размером 1-1,2 мм) обеспечивают равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение их в двенадцатиперстную кишку. В частности, показано, что диаметр микросферы 1,0-1,2 мм является в этом отношении оптимальным, тогда как микросферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа и отстают от движения желудочного содержимого [5,6]. В-третьих, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Отсутствие защиты действующего начала препарата от желудочного содержимого приводит к потере не менее чем 90% его активности [7]. Кроме того, сами микросферы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), защищающие их от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где также как и в двенадцатиперстной кишке имеет место щелочная среда, и облегчающие прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а микросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значения рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микросфер растворяется и ферменты начинают свое действие.
Всеми перечисленными особенностями обладает Креон, микросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов (Solvay Pharma, Германия). Благодаря тому, что микросферы Креона также покрыты рН-чувствительной защитной оболочкой, после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Микросферы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, высвобождая ферменты. При значениях рН окружающей среды равной 5,5 90% препарата высвобождается за 45 мин, а при рН=6 - за 15 мин., что обеспечивает адекватное течение пищеварительных процессов [8, 9]. Таким образом, действие Креона быстрое и высокоэффективное.
В 1 капсуле препарата Креон 10 000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из поджелудочной железы свиньи и состоящего из липазы (10 000 Е), амилазы (8000 Е) и протеаз (600 Е) (Е = единицы Ph.Eur.). Креон 25 000 содержит 300 мг высоко-очищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25 000 Е), амилазы (18 000 Е) и протеаз (1000 Е). Препарат следует принимать во время еды. Доза подбирается индивидуально, суточная доза зависит от тяжести экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять микросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать микросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.
Препарат имеет широкий спектр показаний к его назначению, однако наиболее очевидной областью его применения, безусловно, являются случаи экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Как уже отмечалось выше, в настоящее время наиболее достоверным методом выявления и оценки степени экзокринной панкреатической недостаточности является определение активности эластазы-1 в кале. В то же время, подбор дозы этих препаратов для заместительной терапии целесообразно проводить под контролем (помимо клинических данных) липидограммы кала или копрограммы. Критериями эффективности выбранной дозы является нормализация стула или значительное его улучшение (уменьшение частоты, объема, более плотная консистенция, отсутствие видимого жира), а также отсутствие в нем триглицеридов (нейтрального жира).
Среди достоинств современных препаратов панкреатических ферментов следует отметить отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость и возможность применения во всех возрастных группах. При необходимости, их можно назначать на протяжении длительного периода времени, не опасаясь за какие-либо отрицательные последствия. Больные с муковисцидозом, синдромом Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточностью получают заместительную терапию пожизненно. Больным с транзиторной панкреатической недостаточностью ферментные препараты назначают на срок от нескольких недель до нескольких месяцев под клиническим и лабораторным контролем.
Важно, что применение микросферического препарата панкреатических ферментов целесообразно не только при выраженных нарушениях функции поджелудочной железы, требующих высокоэффективной и пожизненной заместительной терапии. Так, включение ферментных препаратов в комплексную терапию пациентов с вторичной панкреатической недостаточностью на фоне нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта приводит к более быстрому и полному купированию диспепсии. Так, в исследовании проф. А.И.Хавкина и соавт. было показано, что включение Креона в комплексную терапию пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и функциональной диспепсией, приводило к более раннему, в среднем на 3-4 дня, купированию симптомов диспепсии, чем применение только одного прокинетика или спазмолитика. В данном исследовании под наблюдением находилось 30 детей с жалобами на изжогу, отрыжку, боли в животе. Всем этим больным, помимо стандартных методов обследования (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости, ФЭГДС с биопсией, рН-метрия) проводились такие дополнительные исследования как электрогастрография и гастродуоденосцинтиграфия. По результатам электрогастрографии было выявлено два типа моторных нарушений. Первый тип характеризовался нарушением эвакуации пищи из желудка на фоне нормальной или сниженной электрической активности двенадцатиперстной кишки, так называемый "ленивый желудок". Во втором случае отмечалось замедление эвакуации пищи из желудка на фоне повышенной электрической активности двенадцатиперстной кишки, что говорит о ее повышенном тонусе. При первом типе нарушений в терапии использовались прокинетики (домперидон), при втором типе нарушений, сопровождавшихся дуоденальной гипертензией, применялись спазмолитики (Дюспаталин). Кроме того, 14 больным дополнительно назначалась ферментативная терапия (Креон). Обоснованием для его назначения было предположение, что действие ферментов обеспечит ускорение процесса переваривания пищи и будет способствовать снижению давления в двенадцатиперстной кишки, что, в свою очередь, приведет к ускорению эвакуации из желудка. Использование микросферического препарата Креон оптимально у таких больных. Минимикросферы быстро перемешиваются с химусом, а отсутствие в составе Креона компонентов желчи определяет его преимущество перед другими ферментативными препаратами, поскольку у больных с нарушением моторики желудка и двенадцатиперстной кишки часто наблюдаются дуоденогастральные рефлюксы. Компоненты желчи в составе ферментных препаратов могут усиливать дуоденогастральные рефлюксы и способствовать повреждающему действию желчных кислот на слизистую желудка и пищевода. Креон назначался в средней суточной дозе 10 000 ЕД Ph Eur/10 кг массы тела. Препарат принимали во время еды. У больных, получавших "Креон", симптомы диспепсии купировались раньше, по сравнению с группой пациентов, получавших в качестве терапии только спазмолитики или прокинетики, в среднем на 3-4 дня. Это достоверно повышало эффективность терапии и сокращало время лечебных мероприятий в стационаре. Таким образом, пациентам с нарушением моторно-эвакуаторной деятельности желудка целесообразно добавлять к проводимой терапии ферментные препараты. Микросферический ферментный препарат Креон, улучшая переваривание, из-за снижения внутрипросветного давления в двенадцатиперстной кишке, способствует более быстрому опорожнению желудка [10].
В зависимости от терапевтической задачи ферментные препараты могут назначать как с целью коррекции нарушений пищеварения, так и с целью купирования болевого синдрома. В этих случаях разные задачи определяют разные стратегии назначения ферментных препаратов.
Для купирования нарушений пищеварения Креон в индивидуально подобранной дозе назначается вместе с пищей. В этом случае вся доза полностью связывается с пищевым химусом и используется для пищеварения, и торможения собственной секреции поджелудочной железы не происходит. Если Креон назначается с целью купирования болевого синдрома, то следует учитывать содержание протеаз (например, Креон 25 000 содержит 1000 ед протеаз) и часть дозы назначать за 30-60 минут до приема пищи, то есть в межпищеварительный период, чтобы в двенадцатиперстной кишке создать депо препарата для разрушения холецистокинин-рилизинг фактора.
Важным дискуссионным аспектом является безопасность длительного приема высокоэффективных препаратов панкреатических ферментов без ущерба для экзокринной функции поджелудочной железы. Под нашим наблюдением находилось 34 ребенка с вторичной панкреатической недостаточностью в возрасте от 1 года до 12 лет, которые в течение длительного периода (4-6 мес.) получали микросферический препарат панкреатических ферментов Креон 10 000. До назначения препарата и через б мес. после начала терапии детям проводилось определение уровня эластазы-1 в стуле. Учитывая вторичный характер панкреатической недостаточности, изначально существенного снижения функции поджелудочной железы нами не наблюдалось (среднее значение: 221±47 ед/мл). Через б мес. наблюдения (и 1 мес. после отмены препарата) снижения активности фермента относительно исходного уровня не произошло ни в одном случае. В большинстве случаев (23 ребенка) уровень эластазы-1 в стуле остался примерно на прежнем уровне, не увеличившись более чем на 10% от исходного, но у части пациентов он оказался повышенным на 10-20%.
Рис. 1. Динамика активности эластазы-1 в стуле после длительного приема Креона
Представленные данные указывают на возможность безопасного применения микросферических препаратов панкреатических ферментов у детей на протяжении длительного периода времени. Важно также учитывать, что степень торможения секреции определяется содержанием протеаз, а не липазы. Поэтому высокие дозы липазы безопасны.
Таким образом, проблема пищеварительной недостаточности поджелудочной железы, несмотря на многообразие причин и аспектов, имеет четкие диагностические критерии и отработанные пути коррекции, благодаря применению высокоэффективных препаратов панкреатических ферментов.
Литература
1. Seyrig J.A. et al. Idiopathic pancreatitis associated with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1985. -30: 347-358.
2. Hegnhj J. et al. Pancreatic function in Crohn's disease. Gut 1990. -31: 1076-1079.
3. Gschwantler M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn's disease. Gastroenterol 1995.- 108: 1246-1249.
4. Henker J. Mukoviszedose bei Kindern. Vergleich der Wirksamkeit zweier Pankreatinpra parate. (Cystic fibrosis in children. Comparison of the efficacy of two different pancreatic enzyme preparations.)// Therapiewoche.-1989. - N39.- P.2226--2229.
5. Meyer J.H. Human postprandial gastric emptying of 1 -3-millimeter spheres.// Gastroenterology. - 1 990. -Vol.31.- P.1324-1328.
6. Whithead A.M. Study to compare the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of currently available pancreatic enzyme preparations. -Pharm.Weekbe (Sci). Ed.- 1998. -Vol.10.- P. 12-16.
7. Kunhelt P. Einflub der PelletgroBe eines pankreasenzym-paraparates auf die duodenale lypolitische aktivitat.// Z.Gastroenterol. - 1991. -Vol.29. - P.41 7-421.
8. Di Magno E.R., Malagelada J.R., Go V.L., Moertel C.G. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insufficiency: comparison of two dosage schedules.// N.Engl.J. Med. - 1977. -Vol.296.- P. 1 318-1322.
9. Atkinson S.N. A comparative study of a new dosage form of pancreatic enzyme preparation in mucoviscidosis (cystic fibrosis). Der Kinderarzt. -1982. - Vol.12.-S.1-8.
10. Хавкин А.И., Рачкова H.C., Жихарева Н.С., Фомин Д.К., Мурашкин В.Ю. Применение Креона у детей с нарушением моторики верхних отделов ЖКТ.// РМЖ.- 2004. -Т.12. - N3.- С. 1 56-157.
Гастро News Лайн.– 2008. – № 3. – с. 7–11.
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
Комментарии