Плейотропные (нелипидные) эффекты флувастатина

Андрей Владимирович Сусеков
Канд. мед. наук, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

Введение

Возрастающая популярность ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы при лечении атеросклероза связана, в первую очередь, с доказанной эффективностью по снижению смертности от ИБС [1–6] и безопасностью при длительном (более 10–15 лет) применении у разных категорий больных [8–11].

Флувастатин (Лескол™, Novartis Pharma) – первый синтетический статин, который широко применяется для лечения дислипидемий и ишемической болезни сердца с 1994 г. [12]. В ранее опубликованных литературных обзорах подробно рассказывалось об использовании Лескола в широкой клинической практике [13] у больных с коронарным атеросклерозом [14] и о новой форме флувастатина медленного высвобождения Лескол XL 80 мг [15]. В данной статье будут рассмотрены плейотропные (нелипидные) эффекты этого препарата. К плейотропным (независимым от гиполипидемического эффекта) свойствам статинов и Лескола, в частности, относят:

1) улучшение функции эндотелия;

2) антиоксидантные свойства;

3) угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;

4) противовоспалительные свойства;

5) иммуномодулирующие свойства;

6) положительные эффекты на систему гемореологии и многие другие [13, 16, 17].

Некоторые экспериментальные данные относительно плейотропных эффектов Лескола

К настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих о нелипидных эффектах флувастатина.

Антиатерогенные эффекты.

В исследовании на моноцитах человека было показано, что при добавлении к культуре клеток флувастатина экспрессия адгезивных молекул снижается.

Предполагается, что Лескол редуцирует способность к взаимодействию между моноцитами и эндотелиальными клетками. У кроликов (in vivo) применение флувастатина способствовало снижению содержания коллагена и количества гладкомышечных клеток в атероматозных бляшках. Имеются данные, что флувастатин уменьшает сосудистую активность ангиотензинпревращающего фермента. При этом отмечается торможение процесса формирования атером у кроликов [18–20].

Антиоксидантные эффекты.

По свидетельству Hussein O. et al.,при назначении флувастатина 40 мг в сутки в течение 12 нед способность липопротеидов низкой плотности (ЛНП) к окислению снижается до 70–77% [21]. Этот эффект, как полагают, связан со способностью флувастатина связываться с фосфолипидами в составе ЛНП. По свидетельству других авторов [22], лечение больных с гиперхолестеринемией Лесколом в этой же дозе (40 мг/сут) в течение 24 нед снижает способность ЛНП к окислению на 37%.

Сосудистые эффекты. В ряде клинических и экспериментальных исследований изучались сосудистые эффекты Лескола. В частности, сообщалось об улучшении перфузии миокарда на 30% у пациентов с ИБС, получавших флувастатин 40 мг/сут в течение 6 нед [24]. Лечение флувастатином (60–80 мг/сут) приводило к повышению коронарного кровотока на 20% у 9 из 15 пациентов с поражением нескольких коронарных артерий [25].

Эффект флувастатина в отношении эндотелиальной дисфункции изучался в небольшом пилотном российском исследовании [26]. 11 больных с периферическим атеросклерозом и исходными уровнями общего холестерина (ХС) 6,7 ммоль/л получали флувастатин (40 мг/сут) на протяжении 2 мес. К концу этого периода эндотелийзависимая дилатация достоверно увеличилась на 33%, что подтверждалось УЗИ_тестом с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Снижение уровня ХС ЛНП при этом составило 32%.

В работе немецких исследователей показано улучшение структурных свойств периферических артерий у пациентов с гиперхолестеринемией после 24 нед лечения флувастатином (40–80 мг/сут); при этом также отмечен прирост реактивной гиперемии при нагрузке, но не в покое [27].

На фоне терапии больных ИБС флувастатином (40–80 мг) в течение года в одном исследовании английских авторов продемонстрировано достоверное улучшение показателей жесткости стенки аорты по мере коррекции липидного профиля [28].

Влияние флувастатина на гемореологию. В нескольких зарубежных публикациях сообщается, что Лескол в дозе до 40 мг/сут способен снижать агрегацию тромбоцитов на 10–15% у больных с гиперхолестеринемией уже через 1 мес с момента назначения. Этот эффект сохраняется в течение 24 нед [29, 30]. В других работах у больных с сахарным диабетом

2_го типа и гиперхолестеринемией выявлено снижение фактора VII, антигена фактора Виллебранда (von Willebrand) и уровня тканевого активатора плазминогена при лечении Лесколом (20–40 мг/сут) [31–34]. Усиление эффекта по улучшению показателей гемореологии наблюдали при использовании комбинации Лескол с безафибратом в исследовании FACT (The Fluvastatin Alone and Combination Treatment) [35]. По результатам этой работы было отмечено достоверное снижение уровня фибриногена в группах монотерапии Лесколом 20, 40 мг (–4, –9%) и в группе комбинации флувастатина 20, 40 мг с безафибратом (–14 и –16% соответственно).

Иммуномодулирующие свойства Лескола. Ограниченные клинические исследования с использованием флувастатина свидетельствуют о его иммуномодулирующих свойствах.

В частности, у пациентов после пересадки почки, получавших Лескол 40 мг/сут в течение 2 мес, отмечено снижение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов [36]. Применение флувастатина в течение 52 нед в дозе 80 мг в сутки было связано с пролиферацией более зрелых периферических моноцитов вне зависимости от его гиполипидемического действия [37].

Клинические данные, подтверждающие нелипидные эффекты Лескола.Впервые ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины) были применены в 1976 г. в Японии у больных с наследственной гиперхолестеринемией в качестве препаратов, блокирующих биосинтез холестерина в печени [38].

К середине 1980-х годов использование препаратов этого класса вышло за пределы специализированных липидных клиник. Их стали активно применять у больных с коронарным атеросклерозом и различным исходным уровнем липидов.

К концу 1980_х годов в исследованиях с применением повторной количественной ангиографии [40] было установлено, что помимо положительного влияния на коронарный атеросклероз длительное (не менее 2 лет) лечение статинами способствует достоверному снижению сердечно_сосудистой смертности примерно на 30%. Ретроспективный анализ этих исследований выявил достоверную взаимосвязь между снижением ХС ЛНП и уменьшением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [40, 41].

Однако результаты некоторых исследований, наоборот, свидетельствовали об отсутствии связи между исходным уровнем ХС, степенью его снижения и клиническими исходами (данные LCAS с флувастатином [20], WOSCOPS и CARE с правастатином [2, 3] и недавно опубликованные результаты исследования HPS с симвастатином [6]). Результаты первого контролируемого исследования по Лесколу LCAS (Lipoproteins and Coronary Atherosclerosis) были опубликованы в 1997 г. [42]. Положительный эффект Лескола в отношении коронарного атеросклероза был связан, в том числе, и с его плейотропными свойствами. В этой работе была использована повторная количественная ангиография с интервалом 2,5 года у 429 больных ИБС с небольшим или умеренным повышением холестерина ЛНП (3–5 ммоль/л). Большинство этих пациентов принимали начальную дозировку Лескола 40 мг в сутки. В группе принимавших флувастатин было отмечено достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза и уменьшение образования новых атером на 40%.

Учитывая, что гиполипидемический эффект был не очень большим (снижение ХС ЛНП на 26%), можно предполагать, что положительные изменения в коронарном русле произошли в основном благодаря плейотропным эффектам флувастатина. Это, в частности, улучшение функции эндотелия, стабилизация атеромы в коронарных артериях, улучшение антиоксидантного потенциала и т.д.

В этом же исследовании у больных на фоне терапии Лесколом было отмечено улучшение перфузии миокарда, подтвержденное данными позитронно-лучевой томографии, что также относится к нелипидным эффектам этого препарата.

Во втором контролируемом рандомизированном исследовании с применением Лескола в дозе 80 мг в сутки оценивалась возможность снижения частоты рестенозов после транслюминальной ангиопластики (ТЛАП) (исследование FLARE – FluvastatinAngioplasty_Restenosis) [43].

Несмотря на то что достоверного уменьшения частоты рестенозов в течение 40 нед лечения флувастатином достичь не удалось, в этой работе впервые была показана возможность флувастатина снижать частоту фатальных осложнений коронарного атеросклероза уже спустя 60 дней после начала лечения. Этот эффект также следует отнести к плейотропным (стабилизация атеросклеротической бляшки за относительно короткий срок).

В этом году были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) с участием 1677 пациентов, которым была проведена успешная ангиопластика [44].

Эти больные были рандомизированы на прием флувастатина 80 мг в сутки или плацебо на срок от 3 до 4 лет. За указанный период в группе флувастатина первые осложнения ИБС (Major Acute Coronary Events, МАСЕ) имели место достоверно позже, чем в группе плацебо. При этом риск снизился на 22%. В ходе статистического анализа обнаружилась тенденция к уменьшению сердечно_сосудистой смертности у принимавших флувастатин, в том числе и в отношении комбинированной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин + инфаркт). Подгрупповой анализ в отношении количества пораженных сосудов выявил преимущества Лескола в подгруппе больных с сахарным диабетом (достоверное снижение риска на 47%).

Что касается больных с более чем двумя пораженными сосудами, то для них польза от лечения Лесколом была более значительной – отмечалось достоверное снижение риска на 37%.

Причем в этой работе, как и в LCAS, среднее снижение уровня ХС ЛНП было не очень большим – 27%. Вполне логично предположить, что и здесь проявились плейотропные эффекты флувастатина – стабилизация атеросклеротической бляшки.

На примере двух исследований (FLARE и LIPS) можно заключить, что не все плейотропные эффекты препарата реализуются в клинической практике. В частности, в исследованиях FLARE и LIPS четко прослеживаются сосудистые и антиатерогенные эффекты флувастатина (сокращение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий), хотя достоверного снижения рестенозирования после ТЛАП достигнуть не удалось.

Большой интерес специалистов вызывает появление новой формы – флувастатин медленного высвобождения в дозе 80 мг Лескол XL [45]. Лескол XL представляет собой лекарственную форму, где 80 мг препарата помещены в гидрофильную целлюлозную матрицу, которая набухает при соприкосновении с жидкостью в тонком кишечнике. При попадании в кишечник флувастатин начинает медленно диффундировать через матрицу. Это позволяет избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови и поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата в течение более 8 ч. До 94% флувастатина остается в печени и не поступает в системный кровоток.

Первый клинический опыт свидетельствует об эффективности и хорошей переносимости новой формы Лескола. В частности, в контролируемых исследованиях удалось добиться снижения общего ХС, ХС ЛНП и триглицеридов на 24, 38 и 31% соответственно. Преимущество новой формы перед другими статинами проявляется в повышении “хорошего” ХС ЛВП до 21% [45]. Количество подъемов активности АЛТ более 3 верхних пределов нормы и КФК более 5 верхних пределов нормы не превысило 1% при анализе этих лабораторных показателей у 1724 человек, принимавших новую форму препарата. Не отмечалось ни одного случая рабдомиолиза за все время применения нового Лескола XL.

Плейотропные эффекты Лескола – новые данные

В течение 2002 г. появилось несколько интересных публикаций о плейотропных эффектах Лескола. В работе итальянских авторов сообщается о положительном влиянии Лескола на экспрессию тканевого фактора и аккумуляцию макрофагов в каротидных бляшках у кроликов. Этот эффект проявляется независимо от гиполипидемического действия препарата [46]. Большое практическое значение имеет работа Cingozbay B.Y. et al., которая свидетельствует о благоприятном влиянии на инсулинорезистентность на фоне лечения флувастатином пациентов с гиперлипидемией без ожирения, с нормальным артериальным давлением и с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми без ГЛП [47]. В работе японских авторов [48], проведенной на мышах in vivo, продемонстрирована возможность улучшения функции левого желудочка после экспериментального инфаркта миокарда вследствие лечения флувастатином 4 нед в дозе 10 мг/кг/сут. В статье Doser N. et al. указывается на хорошую переносимость и эффективность Лескола при лечении больных СПИДом, получающих в качестве основной терапии ингибиторы протеиназ [49]. Есть положительный опыт применения статинов и флувастатина, в частности, в экспериментальной модели рака поджелудочной железы человека [50].

Сообщается, что флувастатин способен ингибировать инвазию раковых клеток и метастазирование опухоли в другие органы у мышей, когда назначался лабораторным животным в дозах, эквивалентных терапевтическим для человека.

Таким образом, флувастатин обладает рядом плейотропных эффектов, что вносит свой позитивный вклад в лечение больных атеросклерозом даже при умеренном снижении уровня холестерина ЛНП. Некоторые свойства этого препарата нашли отражение в положительных результатах клинических исследований [13–15], некоторые же (ремоделирование поврежденного миокарда, ограничение роста раковой опухоли и т.д.) находятся в стадии изучения.