Применение индуктора эндогенного интерферона Неовира в нехирургическом лечении доброкачественной гиперплазии простаты

В.А. Санамянц, В.В. Красулин
Научно-медицинский центр клинической сексопатологии и андрологии, Ростов-на-Дону

Введение.

Исследованиями последних лет выявлены сложные патогенетические механизмы развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГП), включающие взаимодействие стероидных гормонов, прежде всего андрогенов и эстрогенов с различными факторами роста [8]. Установлено, что уровень андрогенов определяет увеличение объема простаты в развитии ДГП, в то время как мышечное сокращение ее гладкой мускулатуры вызывает норадреналин, действуя через a1–адренергические рецепторы [9,10,11,12]. Поэтому степень выраженности симптомов при ДГП лишь частично связана с объемом простаты [7]. При этом эстрогены поддерживают увеличение простаты, обусловленное андрогенами, и сокращение гладкой мускулатуры, обусловленное норадреналином. Эти механизмы определили три основных принципа патогенетического лечения ДГП:

– подавление андрогенов;

– блокада a1–адренорецепторов;

– подавление эстрогенов.

При этом ключевые звенья, приводящие в действие этот сложный механизм, не расшифрованы до конца. До последнего времени существуют лишь единичные работы, посвященные роли иммунной системы в патогенезе ДГП, в частности, роли цитокинов в пролиферации простатического эпителия [18]. Однако, как показали исследования последних лет, иммунная система в первую очередь ответственна за структурный гомеостаз органов и тканей. Изменения, в частности, возрастные, иммунной системы, как правило, являются ключевыми в развитии гиперпластических процессов различной локализации. Установлено, что важную роль в развитии гиперпластических и онкологических процессов в возрасте 55–65 лет играет снижение активности естественных киллеров (NK) и способности лейкоцитов к продукции a- и g-интерферонов [2].

У лиц пожилого возраста не только уменьшается количество Т–лимфоцитов, но и снижается их функция, в частности, выработка интерлейкина–2 (IL–2) Тх–клетками [6]. При этом интерферон (прежде всего, a-интерферон) активирует макрофаги и естественные киллеры (NК), которые затем синтезируют g-интерферон и интерлейкины–1,2,4,6 [15]. Участие системы интерферонов (ИФН–системы) в поддержании структурного гомеостаза обусловлено антигенами, подключающими эту систему к активной функциональной деятельности [16]. Интерфероны резко усиливают экспрессию клеточных рецепторов к цитокинам и обусловливают быструю индукцию генов раннего ответа («immediatly еаrlу» генов) [17]. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки – они кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК. Поэтому важнейшим свойством ИФН–системы является выраженное ингибирование пролиферативных процессов [13,14]. Использование ИФН–системы уже вошло в клиническую практику лечения воспалительных заболеваний простаты – путем широкого использования препаратов экзогенного интерферона и индукторов эндогенного интерферона [3].

Цели и задачи исследования

Нами была поставлена цель изучить и оценить эффективность применения индуктора эндогенного интерферона препарата Неовир в нехирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы методом локальной иммунотерапии простаты (ЛИТП).

Материалы и методы

Под наблюдением в течение 12 месяцев находились 56 больных в возрасте от 51 до 76 лет, страдающих ДГП I–II стадии в сочетании с хроническим простатитом. Диагноз ставился на основании жалоб, анамнеза и комплексного обследования пациентов, которое проводилось до начала лечения, через 3 и 12 месяцев после него. Обследование включало в себя, помимо стандартных клинико–лабораторных показателей, шкалу I–РSS, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) простаты, трансабдоминальные и трансректальные ультразвуковые исследования (УЗИ и ТРУЗИ) простаты, УЗИ почек и мочевого пузыря с определением количества остаточной мочи, урофлоуметрию (УФМ), уровень РSА–антигена, исследование мочи по Нечипоренко в 3–х порциях, микроскопическое и бактериологическое исследование секрета простаты, ПЦР на наличие урогенитальных инфекций.

Больные были разделены на две группы:

I группа – 25 больных в возрасте 51–72 лет (65,8), которым проводилось лечение a-блокаторами в сочетании с препаратами Serenoa repens, в дозировке 320 мг один раз в сутки после еды. Среди a-блокаторов использовались теразозин 5 мг перорально один раз в день, доксазозин 4 мг перорально один раз в день или тамсулозин гидрохлорид 0,4 мг один раз в день.

II группа – 31 больной в возрасте 57–76 лет (68,4), которым проводилось лечение a-блокаторами (теразозин, доксазозин, тамсулозина гидрохлорид) в сочетании с локальной иммунотерапией простаты (ЛИТП) с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата Неовир. Отечественный препарат Неовир (2,0 мл 12,5%–ного раствора криданимода) относится к высокоактивным индукторам эндогенного a-интерферона, что определяет его активирующее действие на естественные киллеры (NК), Т–лимфоциты, макрофаги системы полиморфноядерных лейкоцитов и стволовые клетки костного мозга, а также способность нормализовать баланс между субпопуляциями Т–хелперных и Т–супрессорных клеток. ЛИТП проводилась путем ректального ультрафонофореза Неовира 2,0 с 8,0 мл 0,9% раствора NаСl. Неовир не разрушается при ультрафонофорезе и хорошо проникает в предстательную железу. Указанный метод способен значительно (в 2–3 раза по сравнению с концентрацией в плазме крови) повышать в ткани предстательной железы уровень индуктора эндогенного интерферона, что выгодно отличает метод от обычного парентерального введения препарата [4,5]. На курс лечения проводилось 10 процедур через день по 12 минут в импульсном режиме 4–10 мс, интенсивностью 0,2–0,4 Вт/см2 по описанной методике [1].

Результаты

Результаты обследования и динамического наблюдения больных I группы, получавших лечение a-блокаторами в сочетании с препаратами Serenoa repens, представлены в таблице 1.

Результаты обследования и динамического контроля за состоянием больных II (основной) группы, получавших ЛИТП с Неовиром в сочетании с a-блокаторами, представлены в таблице 2.

В I группе больных, получавших лечение a-блокаторами в сочетании с препаратами Serenoa repens, у 14 пациентов (56%) зафиксировано уменьшение объема простаты на 3,5 мл (7,1%). У этих пациентов отмечено относительно стойкое улучшение качественных показателей I–РSS, Qмакс., и Qср., снижение концентрации РSA–антигена и уменьшение объема остаточной мочи. У 11 (44%) пациентов после временного улучшения к 3 месяцу наблюдения отмечено ухудшение приведенных показателей, а также увеличение среднего объема простаты на 8,4 мл (17,0%). В целом для группы к 12 месяцу лечения намечена тенденция к некоторому ухудшению приведенных показателей. Так, улучшение по шкале I–РSS к 3–му месяцу лечения составило 9,5 балла (53,4%), а к 12–му месяцу – 8,7 балла (48,8%). Увеличение среднего объема простаты к 12–му месяцу составило 5,4 см3 (10,9%), увеличение РSА–антигена – 0,4 нг/мл (14,8%). Увеличение урофлоуметрических показателей к 3–му и 12–му месяцу составило соответственно Qмакс. 2,6 (22,0%) и 2,4 (20,3%) мл/с, Qср. – 2,6 (41,2%) и 1,1 (17,4%). Уменьшение количества остаточной мочи к 3–му и 12–му месяцам составило соответственно 10,5 мл (46,2%) и 8,6 (37,8%).

Во II (основной) группе больных, которым проводилась локальная иммунотерапия (ЛИТП) с использованием препарата Неовир в комбинации с a-блокаторами, получены более высокие лечебные результаты, что, в первую очередь, связано со значительным уменьшением объема железы, которое к 3 месяцу составило максимальный показатель 14,6 мл (25,2%), который к 12 месяцу несколько возрос до 11,0 мл (19,0%). В отличие от пациентов 1 группы отмечено прогрессирующее улучшение качественных показателей от 3–го к 12–му месяцу наблюдения. Если улучшение качества жизни по шкале I–РSS к 3–му месяцу составило 10,1 баллов (65,5%), то к 12 месяцу этот показатель составил 11,2 балла (72,7%). Количество остаточной мочи уменьшилось соответственно на 23,7 мл (68,8%) и 25,4 мл.

(73,8%). Улучшение урофлоуметрических показателей к 3–му и 12–му месяцу составило соответственно Qмакс. – 4,4 (42,3%) и 3,7 (35,6%), Qср. – 3,2 (65,3%) и 2,3 (46,9%), уровень РSА– антигена снизился к 3–му месяцу на 0,84 нг/мл (20,5%) и к 12–му – на 2,23 нг/мл (54,4%) соответственно. У 6 (19,3%) пациентов этой группы отмечено увеличение объема простаты с 3–го по 12–й месяц наблюдения на 4,6 мл (7,9%).

Выводы

Проведенные исследования демонстрируют перспективность применения иммунопрепаратов, в частности, высокоактивного индуктора эндогенного интерферона Неовир в нехирургическом лечении ДГП. Наблюдения свидетельствуют о важности развития иммунологического направления в поиске новых способов щадящего, нехирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Применение иммунопрепаратов в лечении ДГП существенно повышает эти возможности. Они могут использоваться как самостоятельно, так и в широких комбинациях с уже имеющимися медикаментозными и иными нехирургическими методами, что ставит вопрос о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.

Литература:

1. Санамянц В.А., Красулин В.В., Евстропов В.М. Изучение возможностей иммунотерапии в нехирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Медицинский факультет № 5 (37) 2002.

2. В.П.Кузнецов, Н.В.Шабашова, Д.Л.Беляев, Е.В.Фролова, А.А.Бабаянц, М.В.Бобровская, С.М.Винокурова, А.Е.Учеваткина. Иммунореабилитация лейкинфероном (лф) лиц пожилого возраста. Стендовая сессия «Клиническое наблюдение, статистическое обобщение, модели процесса» НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва; НИИММ им. Кашкина СПб МАПО, С.–Петербург, М.2000

3. С.Б. Рыбалкин, А.К.Мирзобаева Альтернативные подходы к терапии урогенитальных заболеваний с целью сохранения репродуктивного здоровья // Методические рекомендации для врачей клиницистов СПб. – 2000 г.

4. В.Т. Карпухин. Курортология и физиотерапия. М., 1985, т.

II, с. 261–283

5. В.С. Улащик. Физико–фармакологические методы лечения и профилактики. Минск, 1979.

6. B.B. Смирнов В.П. Широбоков О.П. Сельникова Социально–экономическое обоснование специфической иммунопрофилактики гриппа в Украине Научно–практический общемедицинский жукрнал № 5(13) сентябрь–октябрь 1999 г.

7. Garraway, W., Collins, G., and Lee, R. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community. Lancet, 338: 1991

8. De Miguel M.P; Royuela M; Bethencourt F; Ruiz A; Fraile B; Paniagua R. Immunohistochemical comparative analysis of transforming growth factor , epidermal growth factor, and epidermal growth factor receptor in normal, hyperplastic and neoplastic human prostates J.of Urol. 1999 Vol 11, 9, 722–727

9. Forray C, Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Durkin MM, Shapiro E, Tang R, Hartig PR, Weinshank RL, Brancheck TA, Gluchowski C and Lepor H. The alphal adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostate has pharmacologic properties of the cloned human alphalc subtype. Mol Pharmacol 45 703–708, 1995

10. Lepor H, Tang R, Kobayashi S, Shapiro E, Fowroy C, Wetzel JM and Gluchowski C. Localization of the alphala adrenoceptor in the human prostate. J Urol 154 2096–2099. 1994

11. Mackenzie, J.F., Daly, C.J., Luo, D,, & McGrath, J.C. Cellular localisation of aj –adrenoceptors in human primary smooth muscle cells derived from the prostate of patients with benign prostatic hypertrophy. Eur. Urol. 36 Suppl 1 115. 1999

12. Shapiro E, Hartanto V, Lepor H. Anti–desmin vs. Anti–actin for quantifying the area density of prostate smooth muscle. Prostate 1992; 20:259

13. Janis Kuby. Immunology. Freeman 1997 p 318.

14. Lothar Rink. Cytokine und Interferone. Spektrum 1993

15. Matsuyama , T., Kimura, T., Kitagawa, M., Pfeffer, K., Kawakami, T., Watanabe, N., Kudig, T.M., Amakawa, R., Kishihara, K., Wakeham, A., Potter, J., Furlonger, C.L., Narendran, A., Suzuki, H., Ohashi, P.S., Paige, C.J., Taniguchi, T., and Mak, T.W., Targeted disruption of IRF–1 or IRF–2 results in abnormal type I IFN induction and aberrant lymphocyte development. Cell Vol.75, pp.83–97 1993.

16. Thiele J, Wickenhauser C, Neuwirth C, Schulze HJ, Flucke U, Kvasnicka HM, Borchmann P, Krech R, Fischer R Effect of IFN–alpha on normal human hematopoiesis: an immunohistochemical and morphometric study on trephine biopsy specimens. J Interf Cytok Res 1998, 18, 247–253 –

17. Kimura, T., Kadokawa, Y., Harada, H., Matsumoto, M., Sato, M., Kashiwazaki, Y.,Tarutani, M., Tan, R.S.–P., Takasugi, T., Matsuyama, T., Mak, T.W., Noguchi, S., and Taniguchi, T., Essential and non–redundant roles of p48 (ISGF3gamma) and IRF–1 in both type I and type II interferon responses, as revealed by gene targeting studies. Genes Cells Vol.l, pp.115–124. 1996

18. Oded J. Kessler; Yona Keisari; Giro Servadio; Armand Abramovici // Role Of Chronic Inflammation In The Promotion Of Prostatic Hyperplasia In Rats //The Journal Of Urology 1998; 159: 1049–1053

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.