Пульс-терапия 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах
Н. П. Шилкина, А. А. Баранов
Ярославская государственная медицинская академия
Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. В их развитии одновременно участвуют несколько иммунных, а также и неиммунных, патологических механизмов (P. A. Bacon, 1996; F. C. Breedveld & M. R. Daha,1996). Большое значение отводится активации клеточного иммунитета, характеризующейся в некоторых случаях преобладанием Th1-типа иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-γ), с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами стенки сосуда, образованием гранулем. Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с нарушениями в гуморальном звене иммунитета, проявляющимися выработкой аутоантител (антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам), образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины. В патогенезе васкулитов также важную роль играет активация сосудистого эндотелия, потеря им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и высвобождение прокоагулянтных субстанций, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток, а также взаимодействия между ними и лейкоцитами.
Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Однако назначение специфических этиотропных препаратов при этих заболеваниях ограничено из-за отсутствия четких данных относительно этиологии основных их нозологических форм, вследствие чего в большинстве случаев предпочтение отдается патогенетической терапии, которая в настоящее время носит весьма активный характер (Е.
Л. Насонов и соавт., 1998). Ее агрессивность определяется не столько нозологической формой васкулита, сколько быстротой прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке, наличием висцеритов, прежде всего поражением почек и активностью иммунного воспаления (J. S. Cameron, 1996).В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные лекарственные средства. При этом глюкокортикостероиды (ГКС), оказывающие мощное воздействие на иммунную систему, являются одними из основных препаратов. Возможные механизмы их иммуномодулирующей и противовоспалительной активности при васкулитах представлены ниже.
Известно, что ГКС применяются в терапии васкулитов уже более 50 лет. Так, после использования P. S. Hench и соавт. в 1949 году кортизона для лечения ревматоидного артрита, A. H. Baggenstoss и соавт. (1950) рассказали о его применении при узелковом полиартериите.
ГКС широко используются для лечения практически всех форм васкулитов. Существует несколько схем их назначения: монотерапия, альтеринирующий прием, комбинация этих препаратов с другими лекарственными средствами и введение высоких (мегадоз) ГКС - пульс-терапия.
История пульс-терапии начинается с 70-х годов XX века, когда появились данные о возможности подавления синдрома отторжения после пересадки почки путем внутривенного введения больным больших доз 6-метилпреднизолона. Этот методический подход к лечению и получил название пульс-терапии, под которой обычно подразумевают быстрое, в течение 30–60 минут, внутривенное введение больших доз ГКС (около 1 г) один раз в день на протяжении трех суток.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 году использовали этот метод терапии при волчаночном нефрите. Однако еще в 1971 году G. H. Neild и H. A. Lee опубликовали сообщение о применении пульс-терапии 6-метилпреднизолоном для лечения больного узелковым полиартериитом.
Наиболее часто для проведения пульс-терапии используют 6-метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия. Фармакологические свойства препарата, а также его минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении этого метода лечения. В России 6-метилпреднизолон, производимый фирмой Orion (Финляндия), известен под названием «метипред».
Показания к проведению пульс-терапии при системных васкулитах
В настоящее время при системных васкулитах подавление активности заболевания предусматривает более раннее назначение пульс-терапии 6-метилпреднизолоном. Полагают, что при этих заболеваниях одним из ее преимуществ является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГКС. В ряде случаев повторные процедуры пульс-терапии 6-метилпреднизолоном (один раз в месяц) служат альтернативой назначения цитостатиков.
При системных васкулитах пульс-терапия 6-метилпреднизолоном особенно показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой стенке, до возникновения необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях (этап индукции ремиссии). Этот метод лечения также применяется и на втором этапе ведения (поддержание ремиссии) больных васкулитами. В этот период обычно проводятся мероприятия, направленные на достижение клинической и лабораторной ремиссии заболевания и быстрое купирование его обострений. И в этих случаях роль пульс-терапии в ведении больных системными васкулитами трудно переоценить. Показания к проведению пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах даны в таблице 1.
Таблица 1. Показания к проведению пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах.
Основные схемы пульс-терапии при системных васкулитах
Существует несколько схем проведения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах (см.
табл. 2). При системных васкулитах применяется как «классическая», так и комбинированная методика пульс-терапии.Таблица 2. Варианты пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах
Согласно «классической» методике, доза препарата при этих заболеваниях должна быть несколько более низкой, чем обычно использующаяся при СКВ. В среднем она составляет 10–15 мг на 1 кг веса больного в день. 6-метилпреднизолон разводят в 100–250 мл 0,9-процентного изотонического раствора натрия хлорида или 5-процентного раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение 35–45 минут ежедневно, последовательно в течение трех дней. Более медленное (60–90 минут) или, напротив, быстрое (10–15 минут) введение не рекомендуется, так как оно либо существенно снижает клиническую эффективность пульс-терапии, либо может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. В капельницу, как правило, не добавляются другие лекарственные препараты. В то же время у лиц старшего возраста, при достаточно длительном течении болезни, наличии артериальной гипертензии, и поражении миокарда, возможно назначение более низких доз 6-метилпреднизолона (5 мг/кг/сутки) в течение тех дней. Этот метод известен под названием «мини-пульс-терапия».
Отличие комбинированного применения пульс-терапии от «классической» схемы заключается в добавлении к 6-метилпреднизолону циклофосфана в первый или второй день, из расчета 10–15 мг/кг веса больного (максимально 1000 мг). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно, капельно в течение 35–45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана больному назначают обильное питье.
Патогенетическим обоснованием эффективности циклофосфана при васкулитах является тот факт, что этот препарат, в отличие от 6-метилпреднизолона, в большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Th1-типа (Е.
Л. Насонов и А. А. Баранов,1999). Циклофосфан эффективен для лечения некротизирующих васкулитов и за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его потенциальными клетками-мишенями являются ( полиморфно-ядерные лейкоциты, натуральные «киллеры», активированные цитотоксические CD8+ клетки и В-клетки. Циклофосфан может воздействовать и на сосудистый эндотелий путем уменьшения на его поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения им синтеза цитокинов (R. A. Luqmani et al., 1994).В настоящее время при васкулитах редко используют «классический» вариант пульс-терапии 6-метилпреднизолоном, обычно предпочтение отдается комбинированной терапии (см. табл. 1). Необходимо подчеркнуть, что у больных системными некротизирующими васкулитами введение высоких доз ГКС обязательно должно сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только такая комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания. При этом применение интермитирующего внутривенного введения циклофосфана, особенно в сочетании с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном, существенно снижает риск возникновения нежелательных эффектов этого лекарственного препарата (R. A. Luqmani et al., 1996).
Известно, что у большинства больных артериитом Такаясу наблюдается положительный эффект при монотерапии ГКС. Однако часть пациентов стероидорезистентна. В этих случаях, как правило, проводят комбинированную пульс-терапию 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном (Е. Н. Семенкова,1988; P. A. Bacon,1996). Применение пульс-терапии при этом васкулите позволяет быстро подавить иммунное воспаление (А. В. Покровский и соавт.,1990; А. А. Баранов и соавт.,1996).
Комбинированная пульс-терапия также показана при облитерирующем тромбангиите, особенно при быстро прогрессирующем течении заболевания, до развития полной облитерации магистральных артерий нижних или верхних конечностей.
До сих пор дискутируется вопрос относительно длительности пульс-терапии при системных васкулитах.
Обычно при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, узелковом полиартериите, СКВ и ревматоидном васкулите ее проводят ежемесячно в течение 9–24 месяцев без перерыва (С. К. Соловьев, В. А. Насонова, 1997; D. G. I. Scott & P. A. Bacon, 1984; R. A. Luqmani et al., 1996). В отечественной литературе первый опыт использования пульс-терапии циклофосфаном и 6-метилпреднизолоном при артериите Такаясу представили А. В. Покровский и соавт. (1990). Авторы назначали однократный курс пульс-терапии обычно для предоперационной подготовки больных. Однако, по нашим данным, при этом заболевании предпочтительнее повторять такие курсы один раз в месяц на протяжении 7–12 месяцев (А.А.Баранов и соавт.,1996). Мы также предпочитаем проводить повторные курсы пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном ежемесячно в течение шести–девяти месяцев и при облитерирующем тромбангиите (А. А. Баранов и соавт., 1996).В ряде случаев введение преднизолона и циклофосфана комбинируют с процедурами плазмафереза. Полагают, что такая тактика предпочтительнее для ведения больных с эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом при наличии у них прогрессирующего поражения почек и полинейропатии (D. Geltner,1988). Она также используется при фульминантном течении васкулита, сопровождающемся нарушением функции жизненно важных органов (C. M. Lockwood, 1996; C. Savage et al., 1997). Сочетанное лечение ГКС и малообъемным плазмаферезом проводят и при артериите Такаясу (T. Zhdanova et al.,1995).
В настоящее время разработана схема, получившая название «пульс-синхронизация», которая, как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (Н. Н. Еuler et al.,1994). Суть этого метода заключается в отмене на четыре недели поддерживающей терапии ГКС и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома «рикошета». Последний купируется тремя циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами циклофосфана. Предполагается, что такое лечение позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела.
С. К. Соловьев и В. А. Насонова (1997) сформулировали принципы применения синхронной интенсивной терапии с последовательным назначением экстракорпоральных процедур - плазмафереза или гемосорбции - и ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана для лечения СКВ. Аналогичная схема используется и педиатрами при острых и молниеносных формах узелкового полиартериита (Г. А. Лыскина и соавт., 1994). Однако для других форм васкулитов пульс-синхронизация еще не разработана.
В целом при системных васкулитах пульс-терапию 6-метилпреднизолоном назначают в следующих ситуациях:
при индукции ремиссии васкулита; для подавления обострений васкулита; в качестве поддерживающей терапии (во время ремиссии заболевания).Особенности проведения пульс-терапии при васкулитах
Преимущественное назначение при некротизирующих васкулитах, реже при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите, облитерирующем тромбангиите и др. Сочетание пульс-терапии 6-метилпреднизолоном с цитотоксиками (циклофосфан). В ряде случаев показано сочетание курсов пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с постоянным приемом преднизолона, метотрексата, сандиммуна и др. Синхронизация пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с процедурами плазмафереза или введение внутривенного иммуноглобулина.Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном
Исходя из нашего опыта, основанного на данных, полученных при наблюдении за более чем 50 больными с различными формами системных васкулитов, побочные явления пульс-терапии 6-метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией, гиперемией лица, нарушением сна, причем эти нарушения, выраженные в большей или меньшей степени, наблюдаются в 20–30% случаев. Большинство из них появляется во время инфузии препарата или несколько часов спустя и крайне редко - на вторые или третьи сутки; как правило, эти побочные эффекты проходят самостоятельно или после однократного применения седативных препаратов или бета-блокаторов.
Значительно реже (3–5%) наблюдаются брадикардия и гипотония, которые также проходят самостоятельно. Однако при ухудшении состояния рекомендуется немедленно начать терапию кардиотониками, а в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).
В литературе приводятся случаи развития у больных СКВ таких тяжелых осложнений пульс-терапии, как анафилаксия, желудочковые аритмии, а также внезапной смерти в результате острых метаболических нарушений в миокарде. В связи с этим не рекомендуется проведение пульс-терапии при ИБС с нарушением ритма, тяжелой сердечной недостаточности и неконтролируемой артериальной гипертензии. С целью уменьшения риска развития острых электролитных нарушений в миокарде запрещается сочетать пульс-терапию с внутривенным введением лазикса.
Как отмечалось выше, необходимо осторожно назначать пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста, а при наличии показаний для данного метода лечения по возможности уменьшать дозу препарата (мини-пульс-терапия).
Заключение
Интерметирующая пульс-терапия 6-метилпреднизолоном рассматривается как наиболее эффективный метод лечения большинства нозологических форм системных васкулитов, причем его эффективность во многом зависит от своевременной диагностики этих заболеваний. Пульс-терапию 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах необходимо начинать на ранних стадиях заболевания, до развития необратимых изменений в сосудистой стенке и внутренних органах. Обычно ее проводят в комбинации с иммуносупрессантами цитотоксического действия типа циклофосфана.
В целом, несмотря на появление в зарубежной литературе статей, в которых дискутируется проблема необходимости назначения пульс-терапии при системных васкулитах, на поставленный в них вопрос: «Пульсовать или не пульсовать?» ответ может быть однозначным: «Пульсовать».
Механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действия глюкокортикостероидов при системных васкулитах
Статья опубликована в журналеЛечащий Врач
Комментарии