Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца

Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, М.Е. Крюченкова, Н.А. Грацианский*, О.В. Аверков*
Кафедра акушерства и гинекологии РГМУ и *Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ, Москва

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболевания, вызванные атеросклерозом, и прежде всего ИБС до определенного возраста у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы частота этих заболеваний, как и частота смерти от них, у женщин и мужчин сравниваются [1,2]. Этот факт позволил высказать предположение о "защитном" в отношении развития ИБС действии женских половых гормонов. Данные многолетних наблюдений за женщинами, получающими заместительную гормонотерапию (ЗГТ) по поводу климактерического синдрома в период перименопаузы, позволяют говорить о благоприятном воздействии подобной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы. Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о возможном снижении с помощью ЗГТ заболеваемости ИБС, смертности от болезней сердца, а также клинические данные об антиангинальном (и противоишемическом) действии эстрогенов.
J. Sullivan и соавт. [3] в течение 10 лет наблюдали женщин со стенокардией или с подозрением на нее. У женщин с ангиографически подтвержденными атеросклеротическими изменениями в артериях сердца и получавших заместительную терапию эстрогенами (ЗТЭ) смертность была в 2,5 раза ниже, чем у женщин с подобными изменениями в сосудах сердца, никогда не получавших препаратов эстрогенного действия. Этой же группой исследователей было продемонстрировано, что ЗТЭ значимо улучшает выживаемость после операций аортокоронарного шунтирования у женщин в менопаузе [4]. Имеются данные о том, что ЗТЭ достоверно снижает смертность и частоту повторных инфарктов миокарда после коронарной ангиопластики у женщин в постменопаузе [5]. С помощью повторных тестов с физической нагрузкой было показано, что у женщин со стенокардией эстрадиол оказывает даже антиангинальное и антиишемическое действие [6].

У женщин с ИБС показана способность 17b-эстрадиола, принимаемого сублингвально, быстро расширять коронарные артерии и увеличивать коронарный кровоток [7].
Экспериментальные и клинические данные о благоприятном влиянии эстрогенов на кровоток, в том числе коронарный, дают дополнительные основания для использования ЗГТ у женщин, лишенных естественного эстрогенного воздействия и страдающих ИБС.
В настоящее время регуляция сосудистого тонуса, ее нарушения при атеросклеротическом поражении артерий и роль половых гормонов в этих процессах изучены достаточно хорошо. Показано, что многие вазоактивные вещества влияют на гладкую мускулатуру сосудов, взаимодействуя с соответствующими рецепторами эндотелиальных клеток сосудов. Сосудорасширяющие вещества через рецепторы стимулируют выработку эндотелиального фактора релаксации - окиси азота (NO), которая действует непосредственно на гладкомышечные клетки сосудов. При атеросклеротическом поражении нарушается целостность эндотелиальной выстилки сосуда, увеличивается высвобождение эндотелина. Последний помимо снижения чувствительности рецепторов к вазодилататорам нарушает взаимоотношения между вазо- и тромбоактивными простаноидами, увеличивая содержание тромбоксана А2, что в свою очередь способствует повышенной агрегации тромбоцитов. Свойственные женщинам пожилого возраста и женщинам, перенесшим овариэктомию, увеличение в плазме крови содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) также способствуют повышению сосудистого тонуса. Следствием повышения агрегации тромбоцитов и сосудистого тонуса являются замедление тока крови, повышение свертываемости крови и в итоге тромбоз коронарной артерии или ее ветви. Возникающие в результате нарушения коронарного кровообращения ишемия и некроз миокарда сопровождаются нарушением окислительных процессов с активацией перикисного окисления липидов и выделением токсичных радикалов. Одновременно с этим наблюдается снижение активности антиоксидантов.
Таблица 1. Характеристика больных (n = 18)

 

Число женщин (%)

Удалена матка (более 1 года)

5 (27,8%)

ИБС подтверждена:

перенесенным инфарктом миокарда

9 (50)

эпизодом НС с ишемией на ЭКГ

5 (27,8)

при велоэргометрии

4 (22,2)

Аритмии сердца в анамнезе

5 (27,8)

Сахарный диабет

2 (11,1)

Артериальная гипертензия

15 (83,3)

К началу лечения:

стенокардия

14 (77,8)

уровень холестерина выше 240 мг%

12 (66,7)

Сопутствующее лечение:

 

аспирин

16 (88,9)

b-блокатор

15 (83,3)

нитраты

10 (55,6)

Многочисленные экспериментальные (in vivo, in vitro) и клинические данные указывают на возможное положительное действие эстрогенов на большинство звеньев регуляции сосудистого тонуса, в том числе и при нарушениях, связанных с его атеросклеротическим поражением. Оказалось, что эстрогены способны вызывать вазодилатацию, как опосредованно (воздействуя на выработку окиси азота эндотелием), так и прямо влияя на АТФ-чувствительные калиевые и кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудистой стенки. In vitro показана способность эстрогенов (17b-эстрадиола) тормозить миграцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, а также синтез коллагена и эластина. В клинических работах показана способность эстрогенов уменьшать образование адгезивных молекул (E-селектина, адгезивных молекул клеток сосудов-1 - VCAM-1 - и межклеточных адгезивных молекул-1 - ICAM-1), цитокинов (тканевого фактора в моноцитах, фактора некроза опухолей), тромбоксана А2, эндотелина. В культуре клеток эндотелия показана способность эстрогенов тормозить так называемую программированную гибель (апоптоз) этих клеток. В лабораторных условиях и в клинике продемонстрированы антиоксидантные свойства эстрогенов. Помимо данных о влиянии на сосудистый тонус получены сведения о снижении уровня фибриногена (ФГ) - независимого фактора риска развития ИБС и ее осложнений, ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) - ключевого подавляющего регулятора в системе фибринолиза.

Все вышеперечисленные факты привлекаются для объяснения "нелипидного" действия ЗТЭ. Говоря же о длительном, защищающем от ИБС и ее осложнений, действии эстрогенов, большинство экспертов считают, что около 50% такого защитного эффекта связано с благоприятными изменениями липидного спектра крови: снижением уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, повышением содержания холестерина ЛПВП. Таким образом, эстрогены способны оказывать положительное воздействие у женщин с ИБС. Из нескольких лекарственных форм эстрогенов нам кажется более предпочтительным использование конъюгированных лошадиных эстрогенов в дозе 0,625 мг/сут (в России зарегистрированы "Премарин", "Эстрофеминал", "Гормоплекс"). Дело в том, что почти во всех эпидемиологических и клинических исследованиях, показавших положительное влияние эстрогенов на течение ИБС и ее исходы, основным эстрогенным препаратом были конъюгированные эстрогены (КЭ). Отчасти это объясняется еще и тем, что абсолютное большинство этих исследований выполнено в США, где КЭ являются главной эстрогенной составляющей ЗГТ. Кроме того, единственное к настоящему времени завершенное крупное рандомизированное плацебо-контролированное исследование по оценке метаболических эффектов ЗГТ - исследование PEPI [8], выполнено с КЭ. Другой наиболее изученной при ИБС формой эстрогенов являются препараты 17b-эстрадиола (на территории Росиии - "Эстрофем"). Именно при использовании 17b-эстрадиола получены многочисленные данные о сосудорасширяющем и противоишемическом действии эстрогенов. Считается, что 17b-эстрадиол в отличие от КЭ не оказывает отрицательного влияния на уровень триглицеридов, но при этом, как и КЭ, положительно действует на липидный профиль. Данные о "липидном" эффекте касаются препаратов, принимаемых внутрь (КЭ и 17b-эстрадиол). Хотя и доказано, что накожные формы 17b-эстрадиола (в Росиии "Эстродерм ТТС",) дают вазодилатирующий (гипотензивный и противоишемический) эффект, они почти полностью лишены любых "липидных" и большинства "коагулологических" свойств из-за отсутствия у них печеночного эффекта "первого прохождения".
Наименее изучено влияние на ИБС эстрадиола валерата ("Прогинова 21" и входящего в состав большинства из нижеперечисленных комбинированных (эстроген-гестаганных) средств). Большинство эпидемиологических данных о положительном влиянии ЗГТ получены в 70 - 80-е годы и касаются ЗТЭ, т.е. в большинстве случаев в этих исследованиях лечение эстрогенами "не уравновешивалось" приемом прогестинов, призванных устранить или уменьшить пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогенотерапию. К сожалению, присоединяемые с этой целью прогестины часто уменьшают или устраняют положительное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Так, многим прогестинам свойственно нивелировать благоприятные изменения уровня холестерина, возникающие под влиянием эстрогенотерапии. Есть данные о том, что препараты этого ряда способны устранять воздействие эстрогенов на сосуды, в том числе антиишемическое и антиангинальное. Длительное лечение эстрогенами в постменопаузе невозможно без присоединения прогестинов. Поэтому включение прогестинов в схему длительной ЗГТ обязательно и у женщин с ИБС, однако с учетом целого ряда особенностей. Во-первых, рекомендуется использовать препараты, которые по химической структуре являются C-21-стероидами (например, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон), а не C-19-стероидами (левоноргестрел). Во-вторых, для уменьшения негативного действия прогестинов рекомендуется назначать их в меньших, чем при обычной ЗГТ, дозах. В-третьих, в случае циклического применения ЗГТ необходимо стремиться к большей продолжительности циклов, т.е. к более редкому, чем в большинстве стандартных схем, назначению прогестинов. Чаще всего предлагается присоединять прогестины не в конце 21 - 28-дневного периода лечения эстрогенами, а в конце 2 - 3 мес (и даже 6 мес) эстрогенотерапии. Последний вариант возможен в случае использования меньших ("половинных") доз эстрогенов, что, по некоторым данным, позволяет сохранить положительное влияние на липидный обмен и показатели гемостаза.
Таблица 2. Липиды сыворотки крови (мг/дл) в период лечения КЭ (n = 14)

Показатель

До лечения

Через 4 недели

Р1

Через 12 нед

Р3

Общий холестерин

269,9 ± 59

238 ± 46,8

0,041

230,6 ± 31,2

0,002

Триглицериды

168,1 ± 72,5

186,5 ± 48,6

НД

199 ± 46,1

НД

Холестерин ЛПНП

192,6 ± 63,2

157 ± 44,8

0,026

143 ± 30,7

0,001

Холестерин ЛПВП

44,3 ± 7,3

44,5 ±7,4

НД

48,9 ±12,4

0,052

 

 

 

 

 

НД

АпоВ (n = 10)

171,7 ± 41,5

-

 

135,4 ± 34,9

0,01

АпоАI (n = 10)

161 ± 22

-

 

163,7 ± 17

НД

АпоВ/АпоАI (n = 10)

1,075 ± 0,243

 

 

0,83 ± 0,22

0,01

П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 3: НД - различия недостоверны; р1 и р3 - достоверность различий между показателями до лечения и соответственно через 4 и 12 нед лечения.

Из всего вышесказанного следует, что имеющиеся на сегодняшний день в России комбинированные препараты для ЗГТ малопригодны для женщин с ИБС. Некоторые из них ("Дивина") содержат подходящий для применения при ИБС медроксипрогестерона ацетат, но в неприемлемо высокой дозе (10 мг/сут). У других, очевидно из-за включения в их состав прогестинов с негативным влиянием на липиды, нарушения липидного (жирового) обмена отнесены к противопоказаниям к применению ("Климен" и "Циклопрогинова").

В состав "Климонорма" в качестве прогестина входит левоноргестрел, C-19-стероид, отрицательное влияние производных которого на липидный обмен наиболее выражено. К этой же группе относится и норэтистерона ацетат, входящий в состав препаратов "Клиогест" и "Трисиквенс". Теоретически возможное негативное влияние С-19-стероидов на липидный обмен в трех последних препаратах и в препарате "Дивина" может быть уменьшено за счет более редкого включения в схему прогестинов, но во всех этих комбинированных средствах предусмотрено ежемесячное присоединение прогестинов и во всех случаях прогестин объединен с эстрогеном в одной таблетке. В связи с отсутствием в России подходящих для женщин с ИБС комбинированных средств для ЗГТ при попытках ее назначения приходится выбирать между имеющимися прогестинами. Наиболее изучен медроксипрогестерона ацетат, который совсем недавно появился в России ("Провера"). Его доза (5 мг в таблетке) достаточно низкая для того, чтобы применяться при ИБС . Именно медроксипрогестерона ацетат использовался в упомянутом выше исследовании PEPI и продолжает оцениваться в крупных рандомизированных контролированных исследованиях. Другим препаратом, в отношении которого нет сведений о негативном метаболическом влиянии, является дидрогестерон ("Дюфастон"). Назначая ЗГТ женщинам с ИБС мы сочли допустимым применение норэтистерона в мнимальных дозах (0,5 мг/сут) в конце длительного (2-3-месячного) курса непрерывного приема эстрогенов.
У женщин с ИБС иногда возникает необходимость быстрого достижения антиангинального эффекта, активации фибринолиза, воздействия на агрегацию тромбоцитов. Некоторые из этих эффектов, например антиангинальный, ослабляются или полностью исчезают при присоединении к лечению прогестинов, призванных устранить отрицательное (пролиферативное) действие эстрогенов на эндометрий. В связи с этим у женщин с ИБС допустимо краткосрочное проведение "неуравновешенного" прогестинами лечения с применением более высоких, чем при обычной заместительной терапии, доз эстрогенов.
Таблица 3. Эстрадиол и показатели гемостаза в период лечения КЭ (n = 14)

Показатель

До лечения

4 нед

р1

8 нед

р2

12 нед

Р3

Эстрадиол, пмоль/л

45,8 ± 66,9

351 ± 183

< 0,001

397 ± 173

< 0,001

335 ± 163

< 0,001

Фибриноген, г/л

4,60 ± 1,15

4,3 ± 0,95

НД

4,4 ± 1,37

НД

4,15 ± 1,3

НД

Антитромбин III, %

130 ± 19,5

124 ±10,8

НД

118 ± 14

0,035

115 ± 20

0,034

a2-Антиплазмин, %

120 ± 11

116 ± 15

НД

119 ± 17

НД

121 ± 15

НД

Плазминоген, %

104 ± 12,3

118 ± 17

0,001

116 ± 17,6

0,006

119 ± 16

0,002

ИТАП, ЕД/л

7,0 ± 7,5

2,4 ± 4,6

НД

2,6 ± 4,0

НД

3,3 ± 3,4

НД

 

 

 

 

 

 

 

 

Агрегация тромбоцитов:

 

 

 

 

 

 

 

S1, отн. Ед

39,9 ± 16,9

31 ± 13,3

НД

27,4 ± 12,7

0,05

22,4 ± 15

0,01

V1, отн. Ед в 1 мин

18,8 ± 10,2

13,5 ± 5,1

НД

13,1 ± 4,5

НД

12,6 ± 4,4

НД

S2, %

66,7 ± 32,5

63 ± 31,7

НД

61,4 ± 21,8

НД

49 ± 22,1

0,03

V2, % в 1 мин

42,8 ± 20,4

44 ± 30,5

НД

34 ± 14

НД

31,8 ± 22

НД

П р и м е ч а н и е. р2 - Достоверность различий между показателями до лечения и через 8 нед лечения; S1 и S2 - степень агрегации тромбоцитов, V1 и V2 - скорость агрегации тромбоцитов соответственно по кривой среднего размера агрегатов и по кривой светопропускания.

В своей работе на начальных этапах у всех женщин без явных противопоказаний к ЗГТ мы использовали КЭ ("Премарин") в дозе 1,25 мг/сут. Основными задачами исследования на этом этапе были оценка влияния и безопасности ЗГТ у женщин с ИБС и изучение изменений липидного профиля крови и некоторых показателей гемостаза при краткосрочном (12 нед) применении КЭ в дозе 1,25 мг/сут. В дальнейшем у продолжавших лечение применяли циклическую схему ЗГТ (1 цикл - 84 дня) - КЭ в дозе 0,3 - 0,625 мг/сут в течение 73 дней и в сочетании с норэтистерона ацетатом 0,5 мг/сут - 11 дней. К настоящему времени лечение получили 27 больных с заболеваниями сердца, из них 24 с ИБС. Максимальная продолжительность лечения - более 3 лет. Ниже подробно представлены описательная часть и результаты первого этапа работы у 18 женщин с ИБС.
Материал и методы. Характеристика изучаемой группы из 18 женщин в возрасте от 46 до 65 лет (средний возраст 57,1 ± 4,9 года) представлена в табл. 1. Средняя продолжительность периода постменопаузы составила 90,3 ± 50 мес, у 5 женщин наступление менопаузы было вызвано хирургическим вмешательством. У 13 из 18 к началу исследования отмечались различной выраженности симптомы климакса (приливы, повышенная потливость, нарушения сна).
Все обследованные страдали ИБС: 9 женщин ранее перенесли инфаркт миокарда, у 5 были эпизоды нестабильной стенокардии с ишемическими изменениями на ЭКГ вне болевого приступа, у 4 ишемия документирована результатами нагрузочной пробы. Уровень общего холестерина сыворотки превышал 240 мг/дл у 12 из 18 больных. 15 женщин страдали артериальной гипертензией, у 5 ранее отмечались нарушения ритма сердца. 16 из 18 больных получали аспирин. Сопутствующее антиангинальное лечение включало у большинства больных §-блокаторы и/или нитраты.

Минимальный период от развития инфаркта миокарда до начала лечения составил 2 мес. Состояние всех женщин к началу исследования расценивалось как стабильное, в этот период не было нарушений ритма сердца и сердечной недостаточности, требовавших специального лечения.
КЭ на этом этапе назначали амбулаторно в виде препарата "Премарин" внутрь в дозе 1,25 мг/сут в течение 12 нед. Больные посещали кардиолога через 4, 8 и 12 нед от первичного обследования и начала лечения. Во время этих визитов регистрировали ЭКГ, ЭхоКГ, АД, брали кровь для лабораторных исследований. Все женщины проходили гинекологическое обследование, которое до начала приема препарата включало: осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, органов малого таза и при наличии показаний (n = 5) - раздельное диагностическое выскабливание матки с гистологическим исследованием соскобов, гистероскопию, маммографию. Через 5-14 дней после 12 нед вмешательства на фоне продолжающегося приема КЭ повторяли гинекологическое обследование и всем женщинам с сохраненной маткой, закончившим исследование (n = 11), производили раздельное диагностическое выскабливание матки с гистологическим исследованием соскобов и гистероскопию.
Лабораторные показатели. Кровь для исследований брали утром и не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Уровень эстрадиола перед началом и через 4, 8 и 12 нед лечения определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью набора "Астрокард". Содержание общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПВП перед началом, через 4 и 12 недель лечения определяли энзиматическим методом на автоанализаторе "Centrifichem-600". Содержание холестерина ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда. До начала лечения и через 12 нед определяли концентрацию апопротеинов АI и В (апоAI и апоВ) иммунонефелометрическим методом.
Для изучения показателей гемостаза взятие крови производили с минимальной венозной окклюзией в силиконированный вакутейнер с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1.
Активность ИТАП измеряли фунциональным методом [9], содержание ФГ - рептилазным методом [10]. Концентрацию плазминогена, a2-антиплазмина, антитромбина III (АТ) определяли на анализаторе FP-910 фирмы "Labsystems" (Финляндия) с помощью стандартных наборов реактивов. АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали на двухканальном анализаторе (НПФ "Биола") с одновременной регистрацией изменения светопропускания [11] и размеров агрегатов [12] в богатой тромбоцитами плазме. Оценили степень и скорость аггрегации, рассчитываемые раздельно для кривой светопропускания и кривой размера агрегатов.
Во время каждого визита в сыворотке крови определяли показатели, характеризующие состояние углеводного обмена (глюкоза), гепатобилиарной системы (общий белок, билирубин, АсАТ и АлАТ, щелочная фосфатаза), мочевыводящей системы (мочевина, креатинин, калий, натрий) и повреждение мышечной ткани (креатинфосфокиназа).
Досрочно прекратили прием препарата 4 больных, все в течение 1-го месяца лечения. Данные лабораторного обследования этих больных не учитывались при оценке изменений за период лечения.
Статистическая обработка выполнялась с помощью пакета SPSS/PC+. Сравнение изменений за период лечения осуществляли используя парный t-тест. Учитывая небольшое число наблюдений и высокую вероятность неправильного распределения протяженных переменных, в некоторых случаях использовали методы непараметрической статистики (парный тест Вилкоксона). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты
Прием КЭ приводил к статистически значимому повышению уровня эстрадиола в сыворотке крови уже через 4 нед лечения и сохранению повышенного содержания его до конца лечения. За время лечения не было смертельных исходов, инфарктов миокарда, эпизодов пароксизмальной аритмии и сердечной недостаточности. Не требовалось госпитализации в связи с ухудшением течения ИБС.
Причинами досрочного прекращения приема КЭ были увеличение массы тела (n = 1), страх возобновления менструаций (n = 1), одышка и слабость (n = 1) и острые боли в низу живота (n = 1).
В последнем случае по данным ультразвукового исследования подозревался тромбоз вен малого таза и проводилось лечение антикоагулянтами. У 1 больной отмечены повторные эпизоды болей в правом подреберье, расцененные как проявления холецистита (без камней, не сопровождался повышением уровня билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, излечен консервативно). У 2 больных, страдавших ранее хроническим гастритом, отмечались боли в эпигастрии, из-за которых больные самостоятельно прекратили прием аспирина. Необходимости в отмене КЭ в этих случаях не было. Других обострений хронических заболеваний не зарегистрировано.
Влияние на липиды крови (табл. 2). Через 12 нед приема КЭ у 14 женщин, закончивших лечение, отмечено статистически значимое снижение содержания (на уровне средних значений) общего холестерина, холестерина ЛПНП и апоВ, составившее соответственно 14,6, 25,7 и 21%. Снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП уже в первые 4 нед было достоверным. При оценке изменений содержания триглицеридов отмечена отчетливая тенденция к повышению среднего значения, которая на всех этапах лечения не имела статистической значимости, и средний уровень триглицеридов к окончанию лечения не превышал 200 мг/дл. Тем не менее число больных, у которых содержание триглицеридов превышало 200мг%, за время вмешательства утроилось (в начале лечения - 2, через 12 нед - 6). Средний уровень холестерина ЛПВП в первые 4 нед лечения практически не изменился, а к 12-й неделе абсолютный прирост среднего значения составил 4,6 мг/дл (т.е. около 10,5%) и увеличение это было близко к статистически значимому (p = 0,052).
Изменения показателей гемостаза (табл. 3). Средний уровень ФГ исходно был выше нормы (4 г/л). В дальнейшем отмечена тенденция к снижению среднего содержания ФГ, которое достигло минимума через 12 нед - 4,15±1,3 г/л. Это снижение не было статистически значимым (p = 0,35). На уровне индивидуальных значений не отмечено снижения содержания ФГ ниже 2 г/л, а минимальное значение составило 2,63 г/л (зарегистрировано через 12 нед лечения).
Максимальное среднее значение АТ определено при первичном обследовании. Тенденция к уменьшению этого показателя, наметившаяся через 4 нед лечения (исходно 130%, через 4 нед - 124%; p = 0,28), при последующих определениях уровня АТ вылилась в достоверное снижение среднего значения до 118% к 8-й неделе лечения (p = 0,035) и до 115% к 12-й неделе (p = 0,034). Не зарегистрировано значений этого показателя ниже условной нормы (80%). Средний уровень плазминогена отчетливо повысился уже к 4-й неделе лечения и продолжал увеличиваться, достигнув максимального значения к 12-й неделе наблюдения. Различия между исходным содержанием плазминогена и его содержанием на всех этапах лечения были статистически значимыми. Еще один показатель системы фибринолиза, уровень a2-антиплазмина, в период вмешательства изменялся незначительно (см. табл. 3). Активность ИТАП при первичном обследовании у 3 из 14 женщин равнялась нулю, через 4 нед число таких женщин увеличилось до 8. Среднее значение этого показателя снизилось более чем втрое (с 7,0 до 2,4 ЕД/л). Однако из-за большого разброса (от 0 до 10,8 ЕД/л исходно и от 0 до 16,9 ЕД/л через 4 нед) и высокой частоты нулевых индивидуальных показателей ИТАП статистически значимых изменений на уровне средних значений не отмечено (p = 0,06). В дальнейшем (8-я и 12-я недели лечения) среднее значение активности ИТАП несколько повысилось (см. табл. 3), хотя и не достигло исходно зарегистрированного уровня. Через 8 и 12 нед лечения число индивидуальных нулевых значений составило соответственно 8 и 5. Ни на одном из этапов лечения не зарегистрировано статистически значимых изменений активности ИТАП, в том числе и при расчетах с помощью методов непараметрической статистики. В период лечения отмечено снижение средних значений степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Статистически значимо изменилась только степень агрегации тромбоцитов: зарегистрированы почти двукратная разница по этому показателю (40 отн.ед. исходно и 22,4 отн.ед. к 12-й неделе лечения; p = 0,01), оцениваемому по кривой среднего размера агрегатов и менее заметное, но также достоверное снижение степени агрегации (с 66,7% исходно до 49% к 12-й неделе; p = 0,03) при оценке по кривой светопропускания.
Снижение средних значений скорости агрегации в период лечения (с 18,8 отн.ед. в 1 мин до 12 - 13 отн.ед. в 1 мин для кривой среднего размера агрегатов и с 42,8% в 1 мин до 31,8% в 1 мин для кривой светопропускания) не было достоверным.
Органы репродукции. При первичном гинекологическом обследовании у 3 женщин выявлена мастопатия. При УЗИ органов малого таза отклонения от нормы выявлены у 6 из 18 обследованных (не считая отсутствия матки у 5 женщин с "хирургической" менопаузой): у 4 выявлено утолщение эндометрия (более 4 мм), у 1 - миома матки (6 нед) и у 1 - сочетание миомы матки (6 - 7 нед) с утолщением эндометрия. У всех 5 женщин с измененным М-эхо выполнены раздельное диагностическое выскабливание матки с гистологическим исследованием соскобов и гистероскопия. При гистологическом исследовании соскобов выявлены: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (n = 2), обрывки желез эндометрия (n = 1) и атрофия эндометрия (n = 2). За период лечения кровяные выделения из половых путей отмечались у 7 женщин. Все больные отметили разной степени выраженности увеличение молочных желез, 8 - неприятные ощущения в нижней трети живота, в основном на 2 - 3-й неделе лечения.
При повторном обследовании после 12 нед лечения КЭ (n = 14) у 3 больных с удаленной маткой изменений не произошло, у 11 с сохраненной маткой отмечено утолщение эндометрия до 0,4-1,9 см. Не отмечено увеличения степени мастопатии и роста исходно выявленных миом матки, а также новых случаев мастопатии и миомы. Результаты гистологического исследования соскобов при повторном обследовании (n = 11): железисто-кистозная гиперплазия (n = 7), полип эндометрия (n = 2) и обрывки желез эндометрия (n = 2). Ни в одном случае гиперплазии эндометрия не выявлено признаков атипии.
Обсуждение
Применение КЭ в дозе 1,25 мг/сут в течение 4 нед привело к статистически значимому повышению уровня эстрадиола с сохранением достигнутого среднего содержания к 8-й и 12-й неделям лечения. Изменение уровня эстрадиола в группе больных с высокой встречаемостью гиперлипидемии и повышенным средним содержанием общего холестерина и холестерина ЛПНП сопровождалось изменениями липидов крови, сходными (по направлению и выраженности) с описываемыми при применении эстрогенов [13, 14].
Один из серьезных недостатков эстрогенов - способность повышать уровень триглицеридов - в нашем исследовании отмечен лишь в виде тенденции, не имевшей статистической значимости. Среди возможных причин "незначительного" повышения уровня триглицеридов - короткий срок применения КЭ. Результаты наиболее крупного рандомизированного исследования эффектов ЗГТ показывают, что значительное повышение содержания триглицеридов (на 20 - 25% от исходного) при применении КЭ отстает по времени от других изменений липидного профиля крови и отчетливо проявляется не через 6 - 12 мес лечения (когда, как правило, отмечаются изменения содержания холестерина), а через 2 года [8]. При оценке изменений липидного профиля крови в данном исследовании следует отметить, что за 12-недельный период применения КЭ в дозе 1,25 мг не удалось добиться статистически значимого повышения уровня холестерина ЛПВП, а в достоверном снижении содержания общего холестерина и атерогенных показателей (холестерин ЛПНП, апоВ) не исключена роль не только вмешательства, но и соблюдения диетических рекомендаций, без которых процесс отбора больных в исследование и получение согласия на участие в нем (учитывая наличие у всех больных ИБС и у большинства больных гиперхолестеринемиии) были бы неэтичны. Некоторые результаты исследований, выполненных у женщин в постменопаузе, позволяют связать выявленные нами изменения атерогенных липидов не только с диетой, но и с действием КЭ. Близкие по выраженности изменения уровня холестерина ЛПНП (снижение на 28% после 3 мес лечения) отмечены у 14 женщин, получавших ципрофибрат - активное гиполипидемическое средство с доказанной эффективностью [15]. Соблюдение диеты в течение 16 нед в другом исследовании у женщин перименопаузального периода приводило к достоверному, но очень небольшому изменению уровня холестерина ЛПНП - на 5,4% [16].
Отсутствие группы сравнения не позволяет серьезно анализировать клиническое течение заболевания. Важно, что явного ухудшения состояния больных и течения ИБС в период лечения не отмечено.
Ни в одном из четырех случаев отмены КЭ это не было связано с ухудшением течения ИБС.
В течение многих лет с применением женских половых гормонов связывают неблагоприятные изменения в системе свертывания крови, повышение вероятности венозных тромбозов, из-за которых назначение гормонов больным с ИБС и другими заболеваниями сердца считалось нецелесообразным. Полагают, что эти опасения касаются в основном случаев применения гормонов с контрацептивной целью, когда дозы эстрогенов в несколько раз превышают применяемые для заместительной терапии. Показано, что эстрогены в подобных (заместительных) дозах практически не влияют на показатели свертывающей системы крови и могут способствовать повышению ее фибринолитической активности [17].
В крупнейшем рандомизированном исследовании по оценке влияния ЗГТ не подтвердилась продемонстрированная в более ранних исследованиях способность эстрогенов снижать уровень ФГ [8]. В нашей работе, судя по анализируемым показателям, не отмечено явных "прокоагулянтных" сдвигов в системе гемостаза, в том числе и при оценке изменений уровня ФГ. Впрочем, не исключено, что статистически значимое снижение АТ к 8-й и 12-й неделям лечения отражает "ослабление антикоагулянтного потенциала" крови под влиянием КЭ. На это косвенно указывает эпизод тромбоза глубоких вен малого таза у одной из больных в нашем исследовании, развившийся через несколько дней после начала приема КЭ. Изменения показателей фибринолиза, а именно явное повышение среднего значения плазминогена, явная тенденция к снижению активности ИТАП и отсутствие заметных сдвигов в содержании одного из ингибиторов фибринолиза, a2-антиплазмина, можно охарактеризовать как "профибринолитические". Существует несколько предположений, объясняющих такие изменения. Возможно прямое влияние эстрогенов на эндотелий, которому отводится "ключевая" роль в регуляции фибринолиза. Еще один вероятный механизм активации фибринолиза - изменение синтеза некоторых его факторов в печени под влиянием эстрогенов.
Кроме того, изменения фибринолиза и гемостаза в целом могут быть связаны с улучшением показателей липидного обмена. Последнее наиболее приемлемо для объяснения выявленных нами изменений показателей агрегации тромбоцитов, указывающих на снижение их агрегационной способности. Выполняя исследование с подобным замыслом, невозможно было уклониться от оценки онкологической безопасности высоких доз КЭ. Существует связь между применением "неуравновешенных" прогестинами эстрогенов и риском развития рака эндометрия. В нашем исследовании по окончании первого этапа обязательным было гистологическое исследование препаратов эндометрия. Лечение проводили в группе больных с исходно высокой встречаемостью пролиферативных процессов органов репродукции. Повышение уровня эстрадиола закономерно приводило к росту эндометрия, в значительном числе случаев его железистой гиперплазии. Принципиально важно, что даже при непрерывном применении достаточно высокой дозы ни в одном случае гиперплазии не выявлено признаков атипии. Высокая частота железистой гиперплазии эндометрия, отмеченная даже после краткосрочного применения КЭ, указывает на необходимость тщательного гинекологического обследования и наблюдения больных с заболеваниями сердца при включении в комплекс лечебных и профилактических мероприятий ЗТЭ. В данной работе предварительный анализ результатов дальнейшего наблюдения за женщинами, продолжавшими ЗГТ по вышеописанной циклической схеме, показал возможность оказания достаточного (при оценке толщины эндометрия по данным УЗИ) антипролиферативного действия на эндометрий с помощью малой дозы (0,5 мг/сут в течение 11 дней) норэтистерона, назначаемого в конце сравнительно длительного (72 - 150 дней) непрерывного применения КЭ в дозе 0,3 - 0,625 мг/сут.
Заключение
У женщин в периоде постменопаузы с ИБС прием КЭ в дозе 1,25 мг в течение 12 недель сопровождается благоприятными изменениями липидного профиля (снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП), а также улучшением показателей фибринолиза и агрегации тромбоцитов.
При этом имеет место повышение риска развития пролиферативных процессов в эндометрии. Нельзя не сказать, что все существующие доказательства необходимости применения ЗГТ или ЗТЭ при ИБС и для первичной ее профилактики не считаются убедительными и однозначными, так как все они были получены в эпидемиологических или нерандомизированных, неконтролированных исследованиях. Несмотря на это в официальном документе - руководстве Американской ассоциации сердца по уменьшению риска у больных коронарной болезнью сердца и другими сосудистыми заболеваниями (1995) - сказано: "Рассмотрите возможность заместительного применения эстрогенов у каждой женщины в менопаузе. Индивидуализируйте рекомендации в зависимости от риска других нарушений здоровья" [18]. 1998 год может стать решающим для окончательного определения места ЗГТ в лечении ИБС: в августе этого года ожидаются результаты крупного рандомизированного плацебо-контролированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), в котором оценивается влияние 5-летней ЗГТ на "твердые конечные точки" (смертность, развитие инфаркта миокарда). Результаты этого исследования, как положительные, так и отрицательные, можно будет отнести только к применяемой в нем форме ЗГТ, т.е. к сочетанию КЭ в дозе 0,625 мг/сут с медроксипрогестерона ацетатом в дозе 2,5 мг/сут.

Литература:

1. Eaker ED, Chesebro JH, Sacks FM. Cardiovascular disease in women. Circulation 1993;88:1999-2009.
2. Gorodeski GI. Impact of the menopause on the epidemiology and risk factors of coronary artery heart disease in women. Exp Gerontol 1994;29:357-75.
3. Sullivan JM, Zwaag VR, Hughes JP, et al. Estrogen replacement and coronary heart disease: effect on survival in postmenopausal women. Arch Intern Med 1990;150:2557-62.
4. Sullivan JM, El-Zeky F, Zwaag RV, Ramanathan K.B. Estrogen replacement therapy after coronary artery bypass surgery: effect on survival (abstract). JACC 1994;Special issue:7A.
5. Abu-Halawa S, Stokes MJ, Lynn P, Jones L, Ketha S, Kirkeeide R, Anderson V.

Estrogen replacement therapy reduces recurrent clinical events after coronary angioplasty in postmenopausal women (abstract). Circulation 1994;90(Suppl.I):1-22.
6. Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, Collins P. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-6.
7. Benzer W, Schurz AR, Drexel H. The effect of sublingual oestrogen administration on coronary blood flow in post-menopausal women with coronary artery disease (abstract). Eur Heart J 1995;16(Abstr.suppl.):387.
8. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273:199-208.
9. Chandler WL, Loo SC, Nguen SV, et al. Standartization of methods for measuring plasminogen activator inhibitor activity in human plasma. Clin Chem 1989;35:787-93.
10. Becker U, Bortl K, Wahlefeld AN. A Functional photometric assay for plasma fibrinogen. Thromb Res 1984;35:475-84.
11. Born GVR. Quantative investigation into the aggregation of blood platelets. J Physiol (Lond) 1962;67-8.
12. Gabbasov ZA, Popov EG, Gavrilov IY, Posin EY. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuation to study microaggregate formation in platelet suspension. Thromb Res 1989;54(3):215-23.
13. Knopp RH, Zhu XD, Bonet B. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular disease in women. Atherosclerosis 1994;110(Suppl.):S83-S91.
14. Samaan SA, Crawford MH. Estrogen and cardiovascular function after menopause. JACC 1995;26(1465):1403-10.
15. Сусеков А.В., Творогова М.Г., Титов В.Н., Арабидзе Г.Г, Кухарчук В.В. Ципрофибрат при лечении гиперлипопротеидемии 2А типа у женщин в постменопаузе. Кардиология. - 1997. - Ь 11. - С. 27-30.
16. Перова Н.В., Еганян Р.А., Ковалева М.А., Измайлова О.В., Миронова О.П., Калинина А.М. Возможности коррекции умеренной гиперхолестеринемии у женщин перименопаузального периода гиполипидемической диетой и растительным сорбентом холестерина. В книге "Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. Материалы II съезда Российской ассоциации акушеров и гинекологов." М., 1997. - С. 262-263.
17. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease - a review of hemostaseological findings. Fibrinolysis 1992;6:5-10.
18. American Heart Association. Guide to comprehensive risk reduction for patients with coronary and other vascular disease. JACC 1995;26:293.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.



Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться

Комментарии

Нет комментариев


Читайте также:

Как распознать ишемическую болезнь сердца

Ишемическая болезнь сердца - это недостаточность кровоснабжения сердечной мышцы (миокарда). Развивается ИБС из-за атеросклероза, когда на стенках коронарных артерий образуются холестериновые бляшки.

Особенности течения и терапии гипотиреоза у пациентов с ишемической болезнью сердца

Г. Ф. Александрова, кандидат медицинских наук, Е. А. Трошина, кандидат медицинских наук, Ф. М. Абдулхабирова, кандидат медицинских наук ЭНЦ РАМН, Москва Неуклонный рост...

Методы диагностики преходящей ишемии миокарда

Н.В.Шестакова Кафедра кардиологии РМА последипломного образования, Москва В.А.Шестаков Кафедра пропедевтики внутренних болезней московского медицинского стоматологического института Ранняя и своевременная диагностика ишемической болезни сердца (ИБС)...

К вопросу об ишемической природе нарушений ритма и проводимости сердца у больных ИБС по данным суточного мониторирования ЭКГ

А.Э. Никитин, А.С. Свистов, А.Е. Филиппов, В.В. Тыренко Военно-медицинская академия, кафедры сердечно-сосудистой хирургии и общей терапии № 1, Санкт-Петербург Ключевые слова:...

Стенокардия: что это и как лечить?

Стенокардия – это стабильная форма ишемии сердца. Чаще всего стенокардию вызывают атеросклеротические бляшки в сосудах, питающих сердце. Иногда ишемия и кислородное голодание могут быть следствием спазма сосудов – такую стенокардию называют вазоспастической. Также стенокардия возможна при поражении капилляров и небольших сосудов.

Будьте осторожны: список болезней, обостряющихся в жару

Большинство людей тяжело переносят жару. Обычно, когда жарко, мы становимся вялыми, быстро устаем, у нас снижается концентрация и внимание. Но есть еще одна опасность – обострение хронических болезней и появление новых. Какие же заболевания обычно обостряются летом?

Холтер-мониторинг: что это и зачем его назначают

При некоторых заболеваниях сердца происходит нарушение его функциональной активности. Холтер назначают при приступах нарушения сердечного ритма, при нарушениях частоты сокращений сердца (слишком медленные сокращения или, наоборот, слишком частые).

9 симптомов проблем с сердцем: не игнорируйте их

Часто люди думают: если сердце не болит, то и проблем нет, хотя заболевания сердечно-сосудистой системы – самая распространенная причина смертности во всем мире. Оказывается, существуют симптомы проблем с сердцем, которые могут беспокоить человека даже несколько лет до того момента, пока возникнет приступ стенокардии или даже инфаркт.

Атеросклероз: симптомы, причины, обследования и лечение

Атеросклероз - причина сердечно-сосудистых заболеваний, которые, в свою очередь, на первом месте в мире среди причин смертности.

Непростой путь к материнству

Героиню этого повествования зовут Лена, имя это вымышленное, а вот ее история — отнюдь. Сейчас ей 40 лет, и все...

Когда делать тест на беременность

Домашние тесты — самый простой способ узнать о беременности. Они простые в использовании, быстро показывают результат, недорого стоят и доступны...

Як підготуватись до прийому гінеколога та здачі аналізів?

Правильна підготовка  до відвідування гінеколога  дозволить пацієнтці уникнути дискомфорту, а лікарю провести успішну консультацію та зібрати якомога більше потрібної інформації.Фахівці медичного центру «ОН Клінік...

План действий, если вы решились на ЭКО

ЭКО – дорогостоящая и непростая процедура, перед тем, как решиться на нее, важно морально подготовиться и структурировать информацию. Предлагаем вместе...

9 мифов о климаксе

Во время климакса у женщин снижается выработка половых гормонов - эстрогенов. Это сопровождается приливами, сменой настроения, возможен остеопороз.
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ