ЗЕЛБОРАФ ИНСТРУКЦИЯ

Отзывы о медикаментах, описание, лекарства, рейтинг медикаментов, инструкции по применению, отзывы пользователей, особые указания, побочные эффекты, передозировка, применение, показания

5
5
рейтинг
просмотров 6722
отзывов 1

Цена на ЗЕЛБОРАФ:
~70,178,12 грн

Купить ЗЕЛБОРАФ

(2 предложений)
ЗЕЛБОРАФ Зелбораф - противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор.
Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF, приводящих к замене аминокислоты валин в положении 600, происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
Фармакокинетика
Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозави-симый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день медиана ТCmax составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» AUC0-8ч и Cmax (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1± 12.7
мкг*ч/мл и 4.1 ±2.3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч., и Cmax составили 380.2± 143.6 мкг*ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл, соответственно.
Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и 4.7 раза, соответственно. Медиана ТCmax увеличивалась с 4 часов до 8 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.
Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.
В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы, равное 1.13.
После пероралыюго приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).
По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроно-вой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоакгивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют <5%.
По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51.6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8-119.5 часа).
Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Пол
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.
Пациенты детского возраста и подростки
Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.
Пациенты с нарушением функции почек
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармако-кинетику вемурафениба.

Показания к применению:
Препарат Зелбораф применяется для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

Способ применения:
Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.
Перед применением препарата Зелбораф должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.
Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Препарат Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.
Продолжительность приема препарата. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).
Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота.В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. таблицы 1 и 2).
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в день.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Степень тяжести нежелательных явлений*  Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелборафдва раза в день.
Степень 1 или степень 2 (переносимая) Продолжить прием препарата в дозе 960 мг 
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести  Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 720 мг два раза в день (или в дозе 480 мг два раза в день, если доза ранее была снижена).
Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохране-ние после приостановления терапии Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить прием препарата, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в день).
Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы Прекратить прием препарата.
Степень 4  
Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в сутки).
Второе проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы Прекратить прием препарата.

Степень тяжести нежелательных явлении в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национальною института рака США. версия 4.0.
При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания").
Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT.

Значение QTc Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф
QTc>500 мс до начала терапии Прием препарата не рекомендуется.
QTc>500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс Прием препарата необходимо прекратить.
Первое выявление
QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения,зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс
Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс.
Мониторирование (см. раздел «Особые указания»). Возобновить прием препарата в дозе 720 мг два раза в день (или в дозе 480 мг два раза в день, если доза ранее была снижена).
Второе выявление
QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс
Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс.
Мониторирование (см. раздел «Особые указания»). Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить прием препарата, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в день).
Третье выявление
QTс>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс
Прекратить прием препарата.

Дозирование в особых случаях
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе
Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочные действия:
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Нарушения со стороны нераной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто - паралич лицевого нерва, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - увеит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - узловатая эритема, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечиой и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.
Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы**; часто - повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Зелбораф являются: повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния); синдром удлиненного интервала QT; прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT; корригированный интервал QT (QTc)>500 мс до начала терапии; тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.
С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2.

Беременность:
Зелбораф противопоказан при беременности и лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (СYР).
Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.
Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, не рекомендуется, так как вемурафениб может изменять их концентрацию. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность и предусмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. Совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстро-фана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6. В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибиро-ваиие изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.
Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (MHO) в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.
Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.
Влияние вемурафениба на переносчики лекарственных препаратов
В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Нельзя исключить возможное повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина, при одновременном применении с вемурафенибом. Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики (например, BCRP (breasi cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы)) отсутствуют.
Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб
В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.
В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеииа. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).
Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Передозировка:
Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф, не существует. При появлении нежелательных реакций необхолимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая ток-сичность препарата Зелбораф проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию.

Условия хранения:
Зелбораф хранить при температуре не выше 30°С в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Форма выпуска:
Зелбораф - таблетки, покрытые пленочной оболочкой; 240 мг.
По 8 таблеток в блистер, изготовленный из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки поливинилхлоридной (ОПА/АЛ/ПВХ)) и фольги алюминиевой высокотемпературной. 7 блистеров в пачке.

Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, Зелбораф содержит: действующее вещество: вемурафениб 1 – 240.000 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный – 10.400 мг, кроскармеллоза натрия – 29.400 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 4.250 мг, магния стеарат – 5.950 мг;
пленочная оболочка 2: поливиниловый спирт – 8.000 мг, титана диоксид (Е171) – 4.982 мг, макрогол 3350 – 4.040 мг, тальк – 2.960 мг, краситель железа оксид красный (Е172) – 0.018 мг.
1 Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината – 800 мг.





Отзывы ЗЕЛБОРАФ



5
Инна  28 января, 2015 год
 Отзыв от Инна
Много читала о препарате Зелбораф. Мы хотели купить его в 2011 году, но тогда он так просто не продавался. Видимо потому, что еще не были проведены достаточное количество исследований. Но даже тогда Зелбораф очень хвалили. Говорили, что это практически панацея.

Все отзывы о ЗЕЛБОРАФ