Инсиво 375 мг №42

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНСИВО

(INCIVO)

Склад:

діюча речовина: telaprevir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить телапревіру 375,0 мг.

допоміжні речовини: гіпромелози ацетату сукцинат, натрію лаурилсульфат, кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна,    кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий,  поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від світло-жовтого до жовтого кольору з коричневим відтінком капсулоподібні таблетки з гравіруванням «Т375» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антивірусні засоби прямої дії – інгібітори протеаз.

Код ATХ J05AE11.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Інсиво попереджує реплікацію вірусу гепатиту С (ВГС) шляхом пригнічення активності протеази NS3-4А вірусу гепатиту С.

Активність телапревіру проти ВГС (дослідження in vitro). При застосуванні методу біологічної оцінки реплікону ВГС підтипу 1b значення концентрації напівмаксимального пригнічення (IC₅₀) по відношенню до ВГС дикого типу склало 0,354 мкМ, що було співставним зі значенням IC₅₀ по відношенню до вірусу підтипу 1a, яке склало 0,28 мкМ.

Резистентність. Варіанти ВГС, асоційовані з відсутністю вірусологічної відповіді на терапію або виникненням рецидиву, були виявлені методом біологічної оцінки реплікону – сайт-спрямованого мутагенезу. Варіанти V36A/M, T54A/S, R155K/T і A156S забезпечували in vitro менший рівень резистентності до телапревіру (3-25 кратне збільшення IC₅₀ телапревіру), а варіанти A156V/T і V36M + R155K були асоційовані з більш високим рівнем резистентності до телапревіру (> 25-кратне збільшення IC₅₀ телапревіру). Варіанти реплікону, створені з використанням послідовностей, одержаних із  матеріалу пацієнта, продемонстрували подібні результати.

In vitro здатність до реплікації телапревір-резистентних варіантів була меншою, ніж здатність до реплікації таких варіантів при аналізі вірусу дикого типу.

Перехресна резистентність. Резистентні до телапревіру варіанти були проаналізовані на предмет перехресної резистентності до типових представників класу інгібіторів протеази в системі реплікону ВГС. Реплікони з одиничними заміщеннями у позиції 155 або 156 і подвійними варіантами із заміщеннями в залишках 36 і 155 продемонстрували перехресну резистентність до всіх використаних в експерименті інгібіторів протеаз з широким діапазоном чутливості. Всі вивчені резистентні до телапревіру варіанти залишалися повністю чутливими до інтерферону-альфа, рибавірину та нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС в системі реплікону. Відсутні клінічні дані щодо повторної терапії пацієнтів, у яких відзначалася неефективність терапії на основі інгібітора протеази NS3-4A ВГС, такого як телапревір, на даний момент немає клінічних даних щодо доцільності проведення повторного курсу терапії телапревіром.

Фармакокінетика.

При вивченні фармакокінетики було доведено, що концентрація телапревіру була вища при одночасному застосуванні з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж при застосуванні телапревіру окремо. Концентрації телапревіру були однакові як при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, так і при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2 b і рибавірином.

Всмоктування. Телапревір при пероральному прийомі, найімовірніше, всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація в плазмі після одноразового застосування досягається через 4-5 годин. Дослідження in vitro на людських клітинах Caco-2 показали, що телапревір є субстратом P-глікопротеїну (Р-гп).

Концентрація телапревіру в сироватці крові була однаковою незалежно від режиму дозування (добова доза 2 250 мг призначалася по 750 мг через кожні 8 годин чи 1 125 мг двічі на день).

Концентрація телапревіру збільшується на 20 % при одночасному прийомі з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (56 г жирів, 928 ккал) порівняно з такою при прийомі препарату з їжею нормальної калорійності (21 г жирів, 561 ккал). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) знижувалася на 73 % при прийомі натще, на 26 % – при прийомі з низькокалорійною їжею з високим вмістом білків (9 г жирів, 260 ккал) та на 39 % при прийомі з низькокалорійною їжею з низьким вмістом жирів (3,6 г жирів, 249 ккал). Таким чином, телапревір слід приймати з їжею.

Розподіл. Телапревір приблизно на 59-76 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування відбувається в основному з альфа-1 кислим глікопротеїном та альбуміном. Після прийому всередину уявний об’єм розподілу становить 252 л з індивідуальною варіабельністю 72,2 %.

Біотрансформація. Телапревір інтенсивно метаболізується в печінці шляхом гідролізу, окислення та відновлення. Численні метаболіти виявлялися в калі, плазмі та сечі. При повторному прийомі всередину основними метаболітами телапревіру вважаються R - діастереомер телапревіру, який у 30 разів менш активний порівняно з телапревіром, піразинова кислота і відновлений за α-кетоамідним зв'язком неактивний метаболіт телапревіру.

CYP3A4 частково відповідає за метаболізм телапревіру. Інші ферменти, такі як альдо-кеторедуктази та інші протеолітичні ферменти, також беруть участь у метаболізмі. Дослідження з використанням рекомбінантних людських ферментних систем CYP показали, що телапревір пригнічує CYP3A4,  залежність пригнічення  CYP3A4 від часу та концентрації спостерігали в мікросомах печінки людини. Немає підтвердження пригнічення телапревіром ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 in vitro. На підставі результатів дослідження взаємодії лікарських засобів (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол), індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена.

Дослідження in vitro показали, що телапревір не є інгібітором UGT1A9 або UGT2B7. Дослідження з рекомбінантною UGT1A3 припускають, що телапревір може пригнічувати активність цього ферменту. Клінічне значення цього незрозуміле, так як призначення телапревіру з одноразовою дозою бупренорфіну (частковий субстрат UGT1A3) здоровим дорослим добровольцям не призводило до збільшення концентрації бупренорфіну в плазмі крові. Пригнічення активності алкогольдегідрогенази телапревіром in vitro не спостерігалося, однак достатньо високі концентрації для виключення можливості кишкового пригнічення не досліджувалися.

В гепатоцитах людини іn vitro телапревір пригнічував ферменти CYP, активність яких регулюється за допомогою CAR, PXR та Аh ядерних рецепторів. Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів з субстратами CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 та UGT1A1, UGT2B7 та UGT1A3 не вказують на клінічне значення цього пригнічення. Для інших ферментів і транспортерів (наприклад, CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATPs), що регулюються тими ж ядерними рецепторами, потенційне клінічне значення невідоме.

Транспортери. Дослідження in vitro показали, що телапревір пригнічує активність транспортних поліпептидів ОАТР1В1 та ОАТР2В1.

Не спостерігалося пригнічення транспортера органічного катіона OCT2 телапревіром in vitro.

Телапревір є слабким інгібітором in vitro білків-транспортерів сімейства MATE – MATE1 і MATE2-K з IC₅₀ – 28,3мкM і 32,5мкM, відповідно. Клінічне значення цього явища на даний час невідоме.

Виведення. Після введення одноразової дози 750 мг ¹⁴C-міченого телапревіру у здорових добровольців 90 % від загальної радіоактивності виявлялося протягом 96 годин у калі, сечі і в повітрі, що видихається. Середнє значення введеної радіоактивної дози, визначеної у калі, становить приблизно 82 %, 9 % у видихуваному повітрі та 1 % у сечі.

Співвідношення незміненого ¹⁴C-міченого телапревіру та VRT-127394 в радіоактивності, що виявлена в калі, складає 31,8 % і 18,7 % відповідно.

Після перорального прийому, загальний кліренс становить 32,4 л/год з індивідуальною мінливістю 27,2 %. Середній період напіввиведення після одноразового прийому внутрішньо 750 мг телапревіру зазвичай коливався від 4,0 до 4,7 годин. У стані рівноважних концентрацій період напіввиведення становить 9-11 годин.

Після однократного прийому всередину доз від 375 мг до 1875 мг під час їди, концентрація телапревіру збільшується більше ніж пропорційно, що може бути пов’язано з насиченням метаболічних шляхів або ефлюксних транспортних білків.

Особливі групи пацієнтів.

Діти. Немає даних щодо застосування Інсиво дітям.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Фармакокінетику телапревіру вивчали у ВГС-негативних добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) після прийому разової дози 750 мг. Середні значення максимальної концентрації (С_max) і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) телапревіру були вище на 10 % і 21 % відповідно, в порівнянні з цими ж показниками у здорових добровольців. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушенням функції печінки. Телапревір в основному метаболізується в печінці. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 15 % у хворих з легкими порушеннями функції печінки (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 46 % у хворих з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування».