нексиум пор. д/приг. ин. р-ра 40 мг №10

ESOMEPRAZOLUM     A02B C05

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п р-ра д/ин. и инф. 40 мг фл., № 10

Эзомепразол

40 мг

Прочие ингредиенты: динатрия эдетата дигидрат, натрия гидроксид.

Содержит эзомепразол в форме натриевой соли.

№  UA/2534/01/01 от 18.11.2009 до 18.11.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Эзомепразол представляет собой S-изомер омепразола, снижающий секрецию соляной кислоты желудочного сока путем специфического целевого механизма действия. R- и S-изомеры омепразола обладают одинаковой фармакодинамической активностью.
Место и механизм действия 
Эзомепразол — слабое основание, концентрируясь переходит в активную форму в высококислотной среде секреторных канальцев париетальной клетки, где ингибирует фермент Н⁺/K⁺-АТФазу протонного насоса и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.
Влияние на секрецию кислоты. Через 5 дней после приема эзомепразола перорально в дозе 20 и 40 мг у пациентов с симптомами ГЭРБ уровень рН в желудке составлял около 4 и сохранялся в среднем в течение 13 и 17 ч соответственно. Этот эффект был аналогичным независимо от того, вводился эзомепразол перорально или в/в.
С помощью AUC в качестве суррогатного параметра плазменной концентрации продемонстрирована связь между угнетением секреции кислоты и экспозицией после перорального приема эзомепразола.
На протяжении 24 ч при в/в введении 80 мг эзомепразола в течение 30 мин с последующей инфузией в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 ч, у здоровых лиц значения рН в желудке >4 и >6 сохранялись в среднем 21 ч и 11–13 ч соответственно.
Терапевтические эффекты угнетения секреции кислоты 
Лечение при рефлюкс-эзофагите эзомепразолом в дозе 40 мг/сут было успешным приблизительно у 70% больных после 4-недельного курса лечения и у 93% — после 8-недельного.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 764 пациента с эндоскопически подтвержденным кровотечением из пептической язвы были рандомизированы в группу лечения Нексиумом для инъекций (n=375) или в группу, которая получала плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили в/в в течение 30 мин 80 мг эзомепразола с последующей инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 72 ч или плацебо. После начального периода длительностью 72 ч все пациенты получали Нексиум по 40 мг перорально на протяжении 27 дней для угнетения кислотной функции желудка. Частота возникновения повторного кровотечения в пределах 3 сут составляла 5,9% в группе в/в лечения Нексиумом по сравнению с 10,3% в группе плацебо (р=0,0256). На 7-й и 30-й день после лечения частота возникновения повторного кровотечения в группе лечения Нексиумом в/в по сравнению с группой плацебо составляла 7,2% против 12,9% (р=0,0096) и 7,7% против 13,6% соответственно (р=0,0092).
Другие эффекты, связанные с угнетением секреции кислоты 
В период применения антисекреторных препаратов концентрация гастрина в плазме крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. 
У некоторых пациентов во время продолжительного перорального приема эзомепразола отмечали увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ECL), что, возможно, связано с повышенными сывороточными уровнями гастрина.
Сообщалось о незначительном повышении частоты возникновения кист желудочных желез при продолжительном лечении пероральными антисекреторными препаратами. Эти изменения являются физиологическим следствием определенного угнетения секреции кислоты. Они являются доброкачественными и, вероятно, обратимыми.
Снижение секреции желудочного сока вследствие применения любого ингибитора протонного насоса увеличивает в желудке количество бактерий, которые присутствуют в гастроинтестинальном тракте в норме. Лечение ингибиторами протонного насоса может приводить к повышению риска гастроинтестинальной инфекции, вызванной, например, Salmonella илиCampilobacter, и возможно Clostridium difficile у госпитальных больных. 
Фармакокинетика. 
Распределение 
Объем распределения у здоровых добровольцев в равновесном состоянии составляет 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с протеинами плазмы крови.
Метаболизм и выведение 
Эзомепразол полностью метаболизируется при участии цитохромной системы Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного изофермента CYP 2С19, ответственного за формирование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Другая часть зависит от второй специфической изоформы — CYP 3А4, отвечающей за формирование эзомепразолсульфона, главного метаболита в плазме крови.
Параметры, приведенные ниже, в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP 2С19 (экстенсивных метаболизаторов). 
Общий клиренс в плазме крови составляет около 17 л/ч после разовой дозы и приблизительно 9 л/ч после повторного приема. Т_½ составляет около 1,3 ч после повторного в/в введения дозы 1 раз в сутки. Значения AUC нелинейно дозозависимо увеличиваются при повторном приеме эзомепразола. Эта временная дозозависимость объясняется снижением метаболизма первого прохождения и системным клиренсом, вероятно связанным с угнетением фермента CYP 2С19 эзомепразолом и/или его сульфонметаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в течение междозового периода без тенденции к кумуляции в организме при приеме препарата 1 раз в сутки.
После повторного применения в/в инъекций в дозе 40 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет около 13,6 мкмоль/л. Средняя пиковая концентрация в плазме крови после соответствующих пероральных доз составляет около 4,6 мкмоль/л. После в/в введения по сравнению с пероральным применением могут отмечать меньшее увеличение (приблизительно на 30%) общей экспозиции.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на желудочную секрецию кислоты. Почти 80% пероральной дозы эзомеразола выводится в виде метаболитов с мочой, а остаток — с калом. Менее чем 1% неизмененного препарата определяется в моче.
Особые категории пациентов. Приблизительно 2,5±1,5% популяции имеют недостаточность фермента CYP 2С19 (их называют слабыми метаболизаторами). У этих лиц метаболизм эзомепразола в основном осуществляется CYP 3А4. После повторного приема 1 раз в сутки 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у слабых метаболизаторов приблизительно на 100% выше, чем у лиц с высокой активностью фермента CYP 2С19 (экстенсивных метаболизаторов). Средняя С_max в плазме крови повышается приблизительно на 60%. Подобная разница выявлена при в/в применении эзомепразола. В связи с этим не требуется изменения доз эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола у пациентов пожилого возраста (71 –80 лет) существенно не изменяется.
После разовой дозы эзомепразола 40 мг AUC у женщин на 30% больше, чем у мужчин. Никакой разницы, связанной с половой принадлежностью, при повторном приеме препарата 1 раз в сутки отмечено не было; полученные результаты не влияют на выбор доз эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, что приводит к увеличению AUC в 2 раза. Таким образом, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг.
Пациентам с кровоточащей язвой и тяжелой печеночной недостаточностью после начального введения Нексиума для инфузий в дозе 80 мг, может быть достаточным проведение на протяжении 71,5 ч продолжительной в/в инфузии в дозе 4 мг/ч. Эзомепразол и его метаболиты не кумулируют во время введения препарата 1 раз в сутки. Исследования применения у больных со снижением функции почек не проводили. Поскольку через почки выводятся основные метаболиты эзомепразола, а не исходное соединение, маловероятно изменение метаболизма эзомепразола у больных с нарушением функции почек.

ПОКАЗАНИЯ:

Нексиум, порошок для приготовления р-ра для инъекций и инфузий, показан для антисекреторной терапии, в случаях, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:

• ГЭРБ у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;

• лечение язв желудка, связанных с НПВП;

• предупреждение возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП у пациентов, которые входят в группы риска;

• кратковременного поддержания гемостаза и профилактики повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

 

ПРИМЕНЕНИЕ:

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения 
Пациентам, которые не могут применять препарат перорально, назначают парентеральное введение Нексиума в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки. У пациентов с рефлюкс-эзофагитом следует назначать дозу 40 мг 1 раз в сутки. Пациентам с ГЭРБ, которые получают симптоматическое лечение, следует назначать дозу 20 мг 1 раз в сутки.
Для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП, обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП, пациентам, которые входят в группы риска, следует назначать дозу 20 мг 1 раз в сутки.
Обычно курс в/в применения кратковременный. Следует переводить пациента на пероральный прием по возможности скорее.
Поддержание гемостаза и профилактика развития повторного кровотечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки 
После эндоскопического лечения острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки доза препарата составляет 80 мг, которую вводят в виде инфузии в течение 30 мин, после чего проводят длительную в/в инфузию в дозе 8 мг/ч в течение 3 дней (72 ч). 
После проведения парентеральной терапии необходимо продолжить антисекреторную терапию таблетками Нексиума по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед.
Способ применения. Инъекции 
Нексиум в дозе 20 и 40 мг вводится в виде в/в инъекции в течение 3 мин. Р-р для инъекции готовится путем добавления 5 мл 0,9% р-ра натрия хлорида во флакон с эзомепразолом. Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного р-ра. Неиспользованные остатки р-ра следует уничтожить. 
Инфузии 
Нексиум в дозе 20 и 40 мг вводят в виде в/в инфузии в течение 10–30 мин. Р-р для инфузии готовят путем растворения содержимого одного флакона с 40 мг эзомепразола в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в применения. Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного р-ра. Неиспользованные остатки р-ра следует уничтожить.
Приготовленный р-р для инфузий прозрачный, от прозрачного до очень светло-желтого цвета. 
Инфузия 80 мг. 
Приготовленный р-р следует вводить как продолжительную в/в инфузию на протяжении 30 мин. Р-р для инфузии готовят путем растворения содержимого 2 флаконов с 40 мг эзомепразола в объеме до 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в применения.
Нексиум в дозе 8 мг/ч 
Приготовленный р-р следует вводить как продолжительную в/в инфузию на протяжении 71,5 ч (рассчитано для скорости инфузии 8 мг/ч).
Почечная недостаточность 
Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Ввиду ограниченного опыта применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, таких пациентов следует лечить с осторожностью.
Печеночная недостаточность 
ГЭРБ: пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. Для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу Нексиума 20 мг.
Кровоточащие язвы: пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. Для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью после начального в/в введения дозы 80 мг Нексиума на протяжении 30 мин для проведения продолжительной в/в инфузии на протяжении 71,5 ч может быть достаточно дозы 4 мг/ч.
Пациенты пожилого возраста 
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к эзомепразолу или другим компонентам препарата, замещенным бензимидазолам. Детский возраст до 18 лет.
Нексиум, как и другие ингибиторы протонного насоса, не применяют одновременно с атазанавиром.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

во время клинических исследований и после внедрения эзомепразола в широкую медицинскую практику сообщалось о приведенных ниже побочных эффектах. Побочные явления классифицировали в зависимости от частоты возникновения: часто (>1/100,  <1/10), нечасто (>1/1000,  <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз и панцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.
Со стороны метаболизма: нечасто — периферические отеки; редко — гипонатриемия; очень редко — гипомагниемия.
Психические расстройства: нечасто — бессонница; редко — возбуждение, депрессия, спутанность сознания; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, сонливость; редко — нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто — вестибулярное головокружение.
Со стороны дыхательной системы: редко — бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота; нечасто — сухость во рту; редко — стоматит, кандидоз пищеварительного тракта.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит с желтухой и без нее; очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.
Со стороны кожи и мягких тканей: часто — реакции в месте введения*; нечасто — дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко — алопеция, фотосенсибилизация; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной системы: редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — гинекомастия.
Общие нарушения: редко — слабость, повышенная потливость.
*Реакции в месте введения препарата преимущественно отмечали при исследовании с применением эзомепразола в высоких дозах в течение 3 сут (72 ч). В программе доклинического исследования препарата эзомепразола для в/в введения не выявлено раздражения сосудов, однако была замечена незначительная воспалительная реакция ткани в месте п/к (околовенозной) инъекции. Результаты доклинического исследования указывали на то, что клиническое раздражение ткани связано с концентрацией препарата.
Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения у пациентов в крайне тяжелом состоянии, которые получали в/в инъекции омепразола (рацемата), особенно в высоких дозах, однако причинной связи не установлено.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при наличии любых тревожных симптомов (например значительное непреднамеренное уменьшение массы тела, периодическая тошнота, дисфагия, гематомезис или мелена) у пациентов с язвенной болезнью желудка или при подозрении на нее необходимо исключить злокачественный характер процесса, поскольку применение Нексиума может привести к изменению симптоматики и отсрочить установление правильного диагноза. 
Период беременности и кормления грудью. Существуют ограниченные данные относительно применения Нексиума в период беременности. Исследования эзомепразола на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние вещества на развитие эмбриона/плода. Исследование на животных с применением рацемической смеси не указывает на прямое или косвенное вредное влияние на течение беременности, роды или постнатальное развитие. При назначении Нексиума беременным следует соблюдать осторожность. Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследование при участии женщин в период кормления грудью не проводили. Поэтому Нексиум не следует применять в период кормления грудью.
Дети. Нексиум не следует применять у детей, поскольку данные относительно такого применения отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. 
Маловероятно, чтобы Нексиум влиял на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств 
Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН 
Сниженная кислотность желудочного сока при лечении эзомепразолом может привести к повышению или снижению всасывания других лекарственных средств, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. Как и при применении других ингибиторов секреции кислоты или антацидов, лечение эзомепразолом приводит к снижению абсорбции кетоконазола и итраконазола. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира (приблизительно на 75% AUC, C_max, Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира.
Ингибиторы протонной помпы, включая эзомепразол, не назначают одновременно с атазанавиром и нелфинавиром.
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP 2C19 
Эзомепразол ингибирует CYP 2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Таким образом, применение эзомепразола в комбинации с препаратами, в метаболизме которых принимает участие CYP 2С19 (диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения их дозы. Одновременное применение 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса субстрата диазепама на 45%. Сочетанное применение 40 мг эзомепразола приводит к повышению уровня фенитоина в плазме крови на 13% у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при назначении или отмене терапии эзомепразолом. 
Прием омепразола (40 мг 1 раз в сутки) повышал показатели C_max и AUCτ вориконазола (субстрата CYP 2С19) на 15 и 41% соответственно.
Омепразол, как и эзомепразол действует как ингибитор CYP 2С19. Применение омепразола в дозе 40 мг здоровыми добровольцами во время исследования приводило к увеличению C_max и AUC для цилостазола на 18 и 26% соответственно, и для одного из его активных метаболитов на 29 и 69% соответственно.
В клиническом исследовании сочетанное применение 40 мг эзомепразола у пациентов, которые принимали варфарин, показало, что время коагуляции оставалось в допустимых границах. Однако постмаркетинговый опыт перорального применения эзомепразола свидетельствует о нескольких отдельный случаях клинически значимого повышения международного нормализованного отношения (INR) при одновременном применении эзомепразола и варфарина. Рекомендуется проводить мониторинг INR в начале и при окончании одновременного лечения эзомепразолом и варфарином или другими производными кумарина.
У здоровых добровольцев при одновременном применении 40 мг эзомепразола с цизапридом отмечали повышение показателя AUC на 32% и увеличение Т_½ на 31%, но при этом не происходило заметного повышения С_max цизаприда в плазме крови. Умеренно пролонгированный интервал Q–T на ЭКГ отмечался после приема цизаприда в режиме монотерапии; который в дальнейшем не увеличивался при назначении цизаприда в комбинации с эзомепразолом. Эзомепразол не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола 
Эзомепразол метаболизируется энзимами CYP 2C19 и CYP 3A4. Одновременное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP 3A4 кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP 2C19 и CYP 3A4 может привести к повышению более чем в 2 раза экспозиции эзомепразола. 
Ингибитор CYP 2C19 и CYP 3A4 вориконазол повышал AUCτ эзомепразола на 280%. В таких ситуациях не всегда возникает потребность в коррекции дозы эзомепразола. Необходимость в коррекции дозы рассматривается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случаях необходимости длительной терапии.
Несовместимость 
Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные ограничены и связаны с умышленной передозировкой. При пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг были описаны случаи желудочно-кишечных расстройств и слабость. Однократный прием препарата в дозе 80 мг перорально и в/в введение дозы 308 мг в течение 24 ч побочного действия не оказывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной мере связывается с протеинами плазмы крови и потому не диализируется. Как и в случае любой передозировки, лечение симптоматическое с применением поддерживающих мероприятий.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении приготовленного р-ра в течение 12 ч при 30 °С. С точки зрения микробиологии, р-р следует использовать немедленно.