Фармакодинамика
Варденафил - пероральный препарат, который применяется для улучшения эректильной функции у мужчин, имеющих нарушения эрекции. В естественных обстоятельствах, то есть при половой стимуляции, препарат восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения притока крови к половому члену.
Эрекция полового члена - гемодинамический процесс. Во время половой стимуляции происходит выделение оксида азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклаза, что приводит к повышению содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) кавернозных тел. В результате происходит расслабление гладких мышц, способствует увеличению притока крови к половому члену. Уровень цГМФ регулируется скоростью синтеза с помощью гуанилатциклазы и скоростью расщепления с помощью цГМФ гидролитических ФДЭ (ФДЭ).
Варденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), что является важнейшим ФДЭ в кавернозном теле человека. Варденафил активно усиливает влияние эндогенного оксида азота в кавернозном теле путем угнетения ФДЭ-5. При высвобождении оксида азота в ответ на половую стимуляцию ингибирования ФДЭ-5 под влиянием варденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Поэтому для достижения желаемого терапевтического эффекта при применении варденафила необходима половая стимуляция.
Исследования in vitro показали, что влияние варденафила более выраженным по ФДЭ5, чем в других известных ФДЭ (> 15 раз относительно ФДЭ 6,> 130 раз относительно ФДЭ 1,> 300 раз относительно ФДЭ 11 и> 1000 раз относительно ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9 и 10).
При проведении пенильного плетизмографии (Rigiscan) применение 20 мг варденафила у некоторых мужчин приводило к эрекции, достаточной для пенетрации (≥ 60% ригидности по данным «Rigiscan») уже через 15 минут после приема варденафила. Общий ответ у пациентов на терапию варденафилом оказалась статистически значимой по сравнению с плацебо через 25 минут после приема препарата.
Варденафил вызывает легкое преходящее снижение артериального давления, в большинстве случаев не имеет клинического значения. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине после приема варденафила в дозе 20 мг или 40 мг составляло 6,9 мм. рт. ст. на фоне дозы 20 мг и 4,3 мм. рт. ст. на фоне дозы 40 мг по сравнению с плацебо. Подобные эффекты связаны с сосудорасширяющим действием ингибиторов ФДЭ-5 и, возможно, обусловлены повышением уровня цГМФ в клетках гладких мышц сосудов. Пероральный прием варденафила в дозе до 40 мг в однократно, так и при многократном применении не вызывает клинически значимых изменений показателей ЭКГ у здоровых добровольцев мужского пола.
В ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования с применением разового приема препарата с участием 59 здоровых мужчин проводили сравнение влияния на интервал QT, что его проявляют варденафил (10 мг и 80 мг), силденафил (50 мг и 400 мг) и плацебо. Моксифлоксацин (400 мг) были включены в исследование как препарат активного внутреннего контроля. Определение влияния на интервал QT проводили через 1час после приема препарата (среднее tmax варденафила). Основная цель данного исследования заключалась в исключении возможности удлинения интервала QTс более 10 мсек (т. е. в демонстрации отсутствия влияния) по сравнению с плацебо, при однократном пероральном применении варденафила в дозе 80 мг, исходя из показателей от начального уровня до показателя, определенного через 1 час после приема, и рассчитанных по формуле Фредерика (QTcF = QT / RR1 / 3). Для варденафила продемонстрировано удлинение QTc (F) на 8 мс (90% ДИ: 6-9) и 10 мсек (90% ДИ: 4-7) на фоне доз 10 мг и 80 мг (по сравнению с плацебо) и увеличение QTcи на 4 мсек (90% ДИ: 3-6) и 6 мс (90% ДИ: 4-7) на фоне доз 10 мг и 80 мг (по сравнению с плацебо) через 1 час после приема препарата. Что касается показателя tmax,за пределы принятого в исследовании лимита выходили только средние изменения QTcF для варденафила в дозе 80 мг (среднее значение 10 мсек, 90% ДИ: 8-11). При применении формулы индивидуального корректировки ни один из полученных показателей не выходил за установленные пределы.
В ходе постмаркетингового исследования при участии 44 здоровых добровольцев варденафил 10 мг силденафил 50 мг применяли однократно, одновременно с гатифлоксацином 400 мг ̶ лекарственным средством с идентичным влиянием на интервал QT. Оба препарата, варденафил и силденафил, показали удлинение QTc(F) на 4 мсек (для варденафила) и 5 мс (для силденафила) при сравнении с применением каждого из препаратов в отдельности. Фактический клинический влияние этих изменений интервала QT неизвестен.
Дополнительная информация о клинических исследований с применением препарата Левитра® OДT 10 мг, таблетки что диспергируются
Эффективность и безопасность применения препарата Левитра® OДT 10 мг, таблетки, диспергируются, были отдельно показаны в двух исследованиях у широкого спектра пациентов, которые включали 701 рандомизированного пациента с ЭД, получавших препарат максимум в течение 12 недель. К пациентам в предустановленных подгруппах вошли пациенты пожилого возраста (51%), больные с сахарным диабетом в анамнезе (29%), пациенты с дислипидемией (39%) и пациенты с артериальной гипертензией (40%).
По результатам анализа обобщенных данных двух исследований по изучению препарата Левитра® OДT 10 мг, таблеток, диспергируются, показатели домена эректильной функции международного индекса эректильной функции (IIEF-EF) были значительно выше для препарата Левитра® OДT 10 мг, таблеток, диспергируются, чем для плацебо.
По результатам анализа обобщенных данных двух исследований по изучению препарата Левитра® OДT 10 мг 71% общего количества сексуальных попыток характеризовались успешной пенетрацией, в отличие от 44%, отмеченных в плацебо-группе. Эти результаты также определялись и в подгруппах, где успешная пенетрация составляла, в частности, среди лиц пожилого возраста - 65%, у больных с сахарным диабетом в анамнезе - 63%, у лиц с дислипидемией в анамнезе - 66% и у пациентов с артериальной гипертензией - 70%.
Почти 63% из всех зарегистрированных сексуальных попыток были успешными по поддержанию эрекции при применении препарата Левитра® OДT 10 мг, тогда как при применении плацебо этот показатель составлял около 26%. В предварительно определенных подгруппах 57% (пациенты пожилого возраста), 56% (пациенты с сахарным диабетом в анамнезе), 59% (пациенты с дислипидемией в анамнезе) и 60% (пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе) из всех зарегистрированных сексуальных попыток с применением препарата Левитра® OДT 10 мг оказались успешными по поддержанию эрекции.
Дополнительная информация о клинических исследований
В ходе клинических исследований варденафил назначали более чем 17000 мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) в возрасте 18-89 лет, многие из которых также имели многочисленные сопутствующие заболевания. Более 2500 пациентов лечились варденафилом течение 6 месяцев или дольше, из которых 900 человек получали варденафил в течение 1 года и более.
В ходе клинических исследований были представлены такие группы пациентов: больные пожилого возраста (22%), пациенты с артериальной гипертензией (35%), больные сахарным диабетом (29%), пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (7%), с хроническими заболеваниями легких (5%), с гиперлипидемией (22%), больные с депрессией (5%) и пациенты после радикальной простатэктомии (9%). Следующие группы пациентов не были должным образом представлены в клинических исследованиях: больные пожилого возраста (> 75 лет, 2,4%) и пациенты с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. Раздел «Протипоказанння»). Не проводили клинических исследований с участием пациентов с болезнями центральной нервной системы (ЦНС) (кроме поражения спинного мозга); пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью больных, перенесших оперативные вмешательства на органах таза (кроме простатэктомии с сохранением чувствительности нервных окончаний), пациентов с травмами; больных, прошедших лучевую терапию, и лиц со снижением полового влечения или анатомическими дефектами развития полового члена.
В ходе базовых исследований на фоне применения терапии варденафилом (таблетки, покрытые оболочкой) наблюдали улучшение эректильной функции по сравнению с плацебо. У небольшого числа пациентов, которые пытались осуществить половой акт через 4-5 часов после приема препарата, частота успешных пенетрации и поддержания эрекции были также выше, чем отмечено для плацебо.
В исследованиях с использованием фиксированной дозы (таблетки, покрытые оболочкой) в широкой популяции мужчин с ЭД в течение 3 месяцев в 68% (5 мг), 76% (10 мг) и 80% (20 мг) пациентов наблюдали успешные пенетрации (SEP 2) , в отличие от 49% в группе, получавшей плацебо. Способность поддерживать эрекцию (SEP 3) в этой широкой популяции пациентов с ЭД составила 53% (5 мг), 63% (10 мг) и 65% (20 мг) по сравнению с 29% для группы плацебо.
По результатам анализа обобщенных данных основных исследований по изучению эффективности препарата успешные пенетрации на фоне применения варденафила отмечены: у пациентов с психогенной ЭД (77-87%), со смешанной ЭД (69-89%), органической ЭД (64-75%), у лиц пожилого возраста (52-75%), у пациентов с ИБС (70-73%), гиперлипидемией (62-73%), хроническими заболеваниями легких (74-78%), депрессией (59-69%) и у больных, одновременно принимающих антигипертензивные лекарственные средства (62-73%).
В ходе клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом (СД) на фоне применения варденафила в дозе 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей домена эректильной функции, увеличение способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и ригидности полового члена, в отличие от пациентов, получавших плацебо. Частота объективного ответа по способности достигать и поддерживать эрекцию составляла у пациентов, прошедших 3-месячный курс лечения 61% и 49% для дозы 10 мг и 64% и 54% для дозы 20 мг варденафила по сравнению с 36% и 23% для плацебо.
В ходе клинического исследования у пациентов после простатэктомии на фоне применения варденафила в дозе 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей домена эректильной функции, увеличение способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и ригидности полового члена, в отличие от пациентов, получавших плацебо. Частота объективного ответа по способности достигать и поддерживать эрекцию составляла у пациентов, прошедших 3-месячный курс лечения 47% и 37% для дозы 10 мг и 48% и 34% для дозы 20 мг варденафила по сравнению с 22% и 10% для плацебо.
В ходе клинического исследования с применением изменяемой дозы у пациентов с травматическим повреждением спинного мозга варденафил показал существенное улучшение показателей домена эректильной функции, способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового контакта, и ригидности полового члена, в отличие от плацебо. Количество пациентов, у которых наблюдалось возвращение к нормальным показателям международного индекса эректильной функции (IIEF), ≥ 26 составляла 53% для варденафила и 9% для плацебо. Уровень ответы относительно возможности достичь и поддерживать эрекцию среди пациентов, прошедших 3-месячный курс терапии, составил 76% и 59% для варденафила и 41% и 22% для плацебо и был клинически значимым и статистически достоверным (p <0,001).
В ходе длительных исследований отмечено сохранение безопасности и эффективности применения варденафила.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особый риск для людей на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при применении повторных доз, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности.
Дети
Европейская Медицинская Агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции при лечении эректильной дисфункции. Для ознакомления с информацией о применении препарата у детей см. раздел «Дети».
Фармакокинетика
Исследование биоэквивалентности показали, что таблетки Левитра® ОДТ по 10 мг не является био эквивалентными препарата Левитра, таблетки покрытые оболочкой 10 мг, поэтому диспергированные таблетки не следует применять как эквивалент таблеткам, покрытым оболочкой.
Всасывания
Варденафил, который входит в состав препарата Левитра, таблетки, покрытые оболочкой, быстро всасывается после приема внутрь с достижением максимальной концентрации в плазме крови у некоторых мужчин уже через 15 минут. Однако в 90% случаев максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-120 минут (в среднем через 60 минут) после приема натощак. Средняя абсолютная оральная биодоступность составляет примерно 15%.
После приема варденафила AUC и Cmax увеличиваются почти дозопропорцийно соответствии с уровнем рекомендованной дозы (5-20 мг).
При приеме препарата Левитра, таблетки, покрытые оболочкой, вместе с очень жирной пищей
(57% жиров) скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации (tmax)увеличивается до 60 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)снижается на 20% . При приеме варденафила с пищей, содержащей 30% жиров, фармакокинетические параметры (Cmax,tmax и AUC) препарата не изменяются по сравнению с показателями при приеме натощак.
Варденафил быстро всасывается после приема препарата Левитра® ОДТ без воды. Среднее время достижения Cmax колеблется в диапазоне от 45 до 90 минут и является подобным или несколько меньше (на 8-45 минут), чем при применении таблеток, покрытых оболочкой. Средний показатель AUC варденафила на фоне применения варденафила в форме таблеток, диспергируются в дозе 10 мг увеличивается на 21-29% (пациенты с ЭД среднего возраста и пациенты пожилого возраста) и 44% (пациенты молодого возраста) по сравнению с показателями для таблеток, покрытых оболочкой, является следствием местной пероральной абсорбции незначительного количества препарата в ротовой полости. Согласованной разницы средних показателей Cmax между таблетками, диспергируются, и таблетками, покрытыми оболочкой, нет.
У пациентов, принимающих препарат Левитра® ОДТ с очень жирной пищей, не отмечено никакого влияния на AUC и tmax варденафила, тогда как при применении препарата с любой пищей наблюдали снижение Сmax на 35%. Исходя из этих данных, установлено, что препарат Левитра® ОДТ можно принимать независимо от приема пищи.
При применении препарата Левитра® ОДТ вместе с водой происходит снижение AUC на 29%, показатель Сmax остается без изменений, а средний показатель tmax сокращается на 60 минут по сравнению с приемом без воды. Таблетки Левитра® ОДТ 10 мг следует принимать не запивая жидкостью.
Распределение
Средний устойчивый объем распределения (Vss)варденафила - 208 л, отображающий распределение в тканях. Варденафил и его основные циркулирующие метаболиты (М1) обладают высоким сродством с белками плазмы крови, около 95% к основной субстанции или М1. Эта связь с белками не зависит от общей концентрации варденафила. Основываясь на измерении варденафила в сперме здоровых добровольцев через 90 минут после приема препарата, не более 0,00012% назначенной дозы может быть определен в сперме пациента.
Метаболизм
Варденафил, который входит в состав препарата Левитра, таблетки, покрытые оболочкой, метаболизируется печеночными ферментами изоформы 3А4 цитохрома Р450 и частично - изоформами CYP3А5 и CYP2С9.
М1 (главный циркулирующий метаболит варденафила у человека) образуется в результате дезетилювання варденафила и подлежит дальнейшему превращению с периодом полувыведения крови около 4 часов. Определенная часть М1 находится в системном кровотоке в форме глюкуронида. Метаболит М1 проявляет профиль селективности к фосфодиэстеразы, подобный имеющемуся в варденафила и активность in vitro по отношению к ФДЭ-5 составляет около 28% по сравнению с варденафилом, что приводит к эффективной доли в 7%.
Средний конечный период полувыведения варденафила у пациентов, получающих таблетки, диспергируются, Левитра® ОДТ 10 мг, находится в диапазоне от 4 до 6 часов. Период полувыведения метаболита М1 составляет 3-5 часов подобно начальной субстанции препарата.
Вывод
Общий клиренс составляет 56 л/ч с конечным периодом полувыведения около 4-5 часов. После приема внутрь варденафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (91-95% введенной дозы), в меньшей степени - с мочой (2-6% дозы).
Фармакокинетика отдельных групп пациентов.
Пациенты пожилоговозраста.
У здоровых мужчин в возрасте от 65 лет при сравнении с лицами младшего возраста (18-45 лет) отмечалось снижение печеночного клиренса варденафила. В среднем мужчины в возрасте от 65 лет, принимавших препарат Левитра, таблетки, покрытые оболочкой, имели на 52% и 34% выше показатели AUC и Сmax соответственно, чем лица молодого возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
AUC и Cmax варденафила у пациентов пожилого возраста 65 лет, принимавших препарат Левитра® ОДТ, увеличивались с 31% до 39% и с 16% до 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте до 45 лет. Как и у пациентов в возрасте до 45 лет, так и у пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших препарат Левитра® ОДТ 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, не отмечалось кумуляции варденафила в плазме крови.
Пациенты с почечной недостаточностью.
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней (КК 30-80 мл/мин) степени фармакокинетика варденафила была подобна таковой у контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивалось на 21%, а средняя Сmax уменьшалась на 23% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между КК и концентрацией варденафила в плазме крови (AUC i Cmax)(см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, находящихся на диализе, фармакокинетику варденафила не изучались (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс варденафила был уменьшен в зависимости от степени печеночной недостаточности.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax варденафила увеличивались (AUC на 17% и Сmax на 22%) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmax варденафила увеличились на 160% и 133% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетику варденафила не изучались (см. Раздел «Противопоказания»).