Фармакодинамика
Фамцикловир быстро превращается in vivo в пенцикловир, который демонстрирует in vitro наличие противовирусной активности в отношении вирусов простого герпеса (типа 1 и 2), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна - Барра и цитомегаловируса.
Антивирусный эффект перорально принятого фамцикловиру наблюдался на различных моделях у животных. В клетках, инфицированных вирусом, пенцикловир быстро и эффективно превращается в трифосфат (этот процесс проходит опосредованно через вирусиндуцированный тимидинкиназу). Этот трифосфат содержится в инфицированных клетках более 12 часов и подавляет репликацию вирусной ДНК. Пенцикловиру трифосфат имеет период полураспада, 10 часов в клетках HSV-1, 20 часов в клетках HSV-2, и 7 часов в клетках, инфицированных VZV, выращенных в культуре.
В неинфицированных клетках, подвергшихся воздействию пенцикловиру, концентрация пенцикловиру-трифосфата едва обнаруживается. Следовательно, вероятность его токсического действия на клетки млекопитающих слишком низкая и маловероятно поражения неинфицированных клеток при терапевтических концентраций пенцикловиру.
Как и в ацикловира, резистентность к пенцикловиру связана преимущественно с мутациями в гене ТК, что приводит к дефициту или изменены субстратной специфичности этого фермента, и в значительно меньшей степени с мутациями в гене ДНК-полимеразы. Большинство клинических изолятов HSV и VZV, устойчивых к ацикловиру, также устойчивы к пенцикловиру, однако перекрестная резистентность не является универсальной.
Самой распространенной формой резистентности к ацикловиру среди штаммов вируса простого герпеса является дефицит синтеза фермента тимидинкиназы (ТК). В таких ТК-дефицитных штаммов наблюдается перекрестная резистентность и к пенцикловиру, и к ацикловиру. Однако была показана активность пенцикловира относительно недавно выделенных ацикловир резистентных штаммов вируса простого герпеса с поврежденной ДНК-полимеразы.
В исследованиях подавления рецидивов генитального герпеса, в которых пациентам с нормально функционирующей иммунной системой применяли фамцикловир в течение 4 месяцев, не обнаружено резистентности к пенцикловиру при анализе выделенных культур в 71 пациента.
Результаты исследований применения пенцикловиру и фамцикловиру пациентам, включая лечение фамцикловиром продолжительностью до 12 месяцев, показали низкую частоту выявления пенцикловир резистентных культур 0,2% с 913 всех тестируемых культур от иммунокомпетентных пациентов и 2,1% из 288 вирусных культур, выделенных у больных с нарушенной иммунной системой.
Резистентные культуры были обнаружены перед началом лечения или в группе плацебо, но только 2 случая резистентности у больных с нарушенной иммунной системой наблюдались во время или после лечения фамцикловиром или пенцикловиром.
Плацебо-контролируемое исследование показало, что фамцикловир значительно снижал продолжительность постгерпетической невралгии у пациентов старше 50 лет, больных опоясывающий лишай, при условии применения как можно скорее после появления сыпи (в течение 72 часов).
В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с иммунодефицитом, больных СПИДом, выявлено, что фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки значительно снижал величину соотношения количества дней с проявлениями симптомов HSV-связанных поражений и количества бессимптомных дней.
В широкомасштабном клиническом исследовании была показана эффективность и хорошую переносимость фамцикловиру в лечении опоясывающего лишая с точной локализацией.
Фармакокинетика
При пероральном применении фамцикловир быстро и эффективно абсорбируется и превращается в активную антивирусную соединение пенцикловир. Биодоступность пенцикловиру после перорального применения фамцикловира составляет 77%. Средние величины концентраций пенцикловира в плазме крови после перорального применения фамцикловира в дозах 125 мг, 250 мг и 500 мг составляли соответственно 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 3,3 мкг/мл и отмечались в среднем через 45 мин после приема дозы. Кривые «концентрация в плазме/час» (AUC) для пенцикловиру составляет 2,2 мкг/ч/мл, 4,3 мкг/ч/мл, 9,3 мкг/ч/мл или 14,1 ч/мкг/мл. В другом исследовании средняя максимальная концентрация пенцикловиру в плазме после назначения фамцикловиру в дозе 250 мг, 500 мг или 1000 мг составляла 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл или 5,8 мкг/мл соответственно, а средняя AUC пенцикловира составляла 4,0 мкг/ч/мл, 8,7 мкг/ч/мл или 16,9 мкг/ч/мл, эти показатели были идентичны при разовом и повторном (3 раза в сутки и 2 раза в сутки) применении.
Прием пищи снижает Cmax и Tmax пенцикловиру, но на биодоступность пенцикловиру не влияет.
Конечный период полураспада пенцикловиру после приема как разовой, так и повторных доз фамцикловиру составляет около 2 часов. Не отмечается кумуляции пенцикловира после повторных доз фамцикловиру. Пенцикловир и его 6-диокси предшественник слабо (<20%) связываются с белками плазмы.
Объем распределения (Vd) пенцикловиру составляет около 1 л/кг.
Отсутствуют существенные различия в характеристиках распределения и элиминации пенцикловира после перорального или парентерального приема фамцикловира у иммунокомпетентных пациентов или у больных с нарушенной иммунной системой.
Фамцикловир выделяется главным образом в виде пенцикловира и его 6-диокси предшественника, которые экскретируются с мочой, при этом неизмененный фамцикловир в моче не обнаруживается. Канальцевая секреция способствует почечной элиминации соединения.
Терминальный период полувыведения пенцикловира составляет примерно 2 часа. Почечный клиренс составляет 80% общего клиренса пенцикловира.
Пациенты с инфекцией опоясывающего лишая
Неосложненная инфекция опоясывающего лишая не влияет существенно на фармакокинетику пенцикловира, измененную после перорального применения фамцикловира. Конечный период полураспада пенцикловиру у пациентов с инфекцией опоясывающего лишая составлял 2,8 часа и 2,7 часа соответственно после приема разовой и повторных доз фамцикловиру.
Пациенты с почечной недостаточностью
Видимый клиренс, почечный клиренс, константа скорости элиминации пенцикловира уменьшались линейно с уменьшением почечной функции как после разовой, так и после повторных доз. Коррекция дозы требуется для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Хроническое заболевание печени в стадии компенсации не влияло на степень системной биодоступности пенцикловира после перорального применения фамцикловира. Пациентам с заболеваниями печени в стадии компенсации коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Фармакокинетика пенцикловиру не исследовалось у пациентов с тяжелыми декомпенсированными заболеваниями печени.
Пациенты пожилого возраста
По данным сравнительного перекрестного исследования, средняя AUC пенцикловира была примерно на 40% выше, а почечный клиренс пенцикловира приблизительно на 20% ниже после перорального приема фамцикловира у добровольцев пожилого возраста (65 - 79 лет) по сравнению с младшими добровольцами. Эта разница может быть вызвана различиями в почечной функции между двумя возрастными группами. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется, если нет нарушений функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
Наблюдались незначительные отличия в почечном клиренсе пенцикловира между женщинами и мужчинами, что было связано с половыми различиями в почечной функции. Коррекция дозы в зависимости от пола не нужна.
Этническая принадлежность
В фармакокинетике пенцикловира между темнокожими добровольцами и добровольцами кавказской национальности не было никаких различий.
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенность
В 2-летних исследованиях не наблюдалось никаких изменений при дозировании 200 мг/кг/сут. При максимально допустимой дозе 600 мг/кг/сут у самок крыс наблюдался повышенный коэффициент заболевания аденокарциномы молочной железы, типичную опухоль для этой разновидности крыс. Не было выявлено влияния на коэффициент заболевания неоплазию у самцов крыс в дозах до 240 мг/кг/сут или мышей обоего пола при применении в дозах до 600 мг/кг/сут.
Генотоксичность
Фамцикловир не проявил генотоксичности в in vivo и in vitro тестах, предназначенных для выявления генной мутации, хромосомных повреждений и повреждений ДНК. Пенцикловир, как и другие лекарства этого класса, может вызывать хромосомные повреждения, но не вызывал генные мутации в системах бактериальных клеток или клеток млекопитающих, также не было данных по повышению репарации ДНК in vitro.
Репродуктивная токсичность
Фамцикловир хорошо переносится лабораторными животными. Как и при применении других лекарств этого класса, наблюдались дегенеративные изменения в тестикулярном эпителии.
Было обнаружено, что фамцикловир не оказывает значительного влияния на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов у мужчин. Фертильность наблюдалось у самцов крыс при 500 мг/кг/сут. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок крыс, у которых применяли фамцикловир в дозе до 1000 мг/кг/сут.