касодекс таб. п/об. 50 мг №28

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, магния стеарат повидон, натрия крахмала (тип А); гипромеллоза; макрогол 300; титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антиандрогенные средства.

Код АТС L02B B03.

показания

В значительной 150 мг показан как препарат для монотерапии или адъювантной при радикальной простатэктомии или радиотерапии пациентам с местнораспространенного раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания.

В значительной 150 мг также показан для лечения пациентов с местнораспространенного неметастатического раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства не показаны или неприемлемы.

Противопоказания

В значительной 150 мг противопоказан женщинам и детям.

В значительной 150 мг не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любых вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Противопоказано одновременное применение Касодекса с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Способ применения и дозы

дозировка

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста внутрь по одной таблетке 150 мг один раз в сутки.

В значительной 150 мг следует принимать непрерывно, в течение не менее 2 лет или к изменениям в развитии заболевания.

особые группы

Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.

дети

В значительной противопоказан детям (см. «Противопоказания»).

побочные реакции

Побочные реакции указано в табл. 1 по частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечастые (≥1 / 1000, ≤1 / 100), жидкие (≥1 / 10 000, ≤1 / 1000), очень редко (≤1 / 10 000), с неизвестной частотой (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

Таблица 1

система органов	частота	побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы	частые	анемия
Со стороны иммунной системы	редкие	Гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница
Нарушение метаболизма и питания	частые	уменьшение аппетита
психические расстройства	частые	Снижение либидо, депрессия
Со стороны нервной системы	частые	Головокружение, сонливость
Со стороны сердца	Неизвестная частота	Удлинение интервала QT (см. Разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
сосудистые нарушения	частые	приливы
Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы	редкие	Интерстициальная легочная болезнь 5 . Имеются сообщения о летальных случаях.
Со стороны пищеварительной системы	частые	Боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота
гепатобилиарной системы	частые	Гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз 1
	жидкие	Печеночная недостаточность 4 . Имеются сообщения о летальных случаях.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	сыпь
	частые	Алопеция, гирсутизм / восстановления роста волос, сухость кожи 3 , зуд
	жидкие	фотосенсибилизация
Со стороны почек и мочевыделительной системы	частые	гематурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	очень часто	Гинекомастия и болезненность молочных желез 2
	частые	эректильная дисфункция
Общие нарушения и состояние места введения	очень часто	астения
	частые	Боль в грудной клетке, отек
обследование	частые	Увеличение массы тела

1 Изменения со стороны печени редко являются тяжкими и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Большинство пациентов, получающих В значительной 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастии или болезненность молочных желез. В ходе исследования 5% пациентов классифицировали эти симптомы как тяжелые. Очень редко гинекомастия может спонтанно НЕ исчезнуть после отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правилам кодирования, используемых в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSTART термином «сыпь». Поэтому отдельная частота ее возникновения не может быть определена для Касодекса 150 мг, однако предполагается такая же частота, как для 50 мг.

4 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших Касодекс 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme (ЭПС).

5 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения Касодексом 150 мг в исследованиях EPC.

Передозировка

Данных о передозировке у людей нет. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не обнаруживается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

 Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

В значительной противопоказан женщинам и не должен применяться в период беременности.

кормление грудью

Применение Касодекса противопоказано женщинам в период кормления грудью.

репродуктивная функция

В исследованиях на животных наблюдалось обратимое нарушение мужской фертильности. Возможно временное снижение репродуктивной функции или бесплодие у мужчин.

дети

В значительной противопоказан детям. Особенности применения.

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому Касодекс 150 мг следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печени.

Из-за возможности изменений функции печени следует периодически контролировать печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения Касодекса.

Изредка при назначении Касодекса 150 мг наблюдают тяжелые изменения со стороны печени, сообщают даже о смертельных случаях. Если наблюдаются тяжелые изменения, лечение Касодексом 150 мг следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне PSA (простатспецифического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии Касодексом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В значительной не обладает способностью влиять на управление автомобилем или работу с механизмами. Однако, следует иметь в виду, что изредка может возникать сонливость. Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование иn vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и обнаруживает меньше ингибиторный эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с Касодексом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80% после одновременного его назначения в течение 28 дней с Касодексом.

Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также Касодекс следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения Касодексом.

С осторожностью следует назначать В значительной при применении препаратов, которые могут подавлять окисление продукта (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Касодекса в плазме, что теоретически может привести усиление побочных эффектов препарата.

Исследование иn vitro показали, что бикалутамид может вытеснять антикоагулянтов кумаринового варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Касодекса 150 мг пациентам, которые уже получают непрямых антикоагулянтов, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, что нет другого воздействия на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантный андрогенными рецепторами ( «дикого типа"), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Касодекса в определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных препаратов.

Клиническая эффективность и безопасность

В значительной 150 мг исследовали при терапии пациентов с локализованными (Т1 - Т2, N0 или Nx, M0) или местнораспространенного (ТС - Т4, N, M0; Т1 - Т2, N +, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа трех плацебо -контрольованих двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях В значительной назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (главным образом, внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года в 36,6% и 38,17% всех пациентов, принимавших В значительной или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания.

Уменьшение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее заметным в тех, которые имели высокий риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения у пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантной применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года не наблюдалось разницы по показателю общей выживаемости; смертность составляла 31,4% (соотношение рисков = 1,01; 95% доверительный интервал 0,94-1,09). Однако, при проведении анализа результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные по выживаемости без прогрессии заболевания и данные по общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана-Мейера, у пациентов с местнораспространенного раком простаты приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Соотношение пациентов с местнораспространенного раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

популяционный анализ	Группа лечения	События (%) на момент 3 года	События (%) на момент 5 лет	События (%) на момент 7 лет	События (%) на момент 10 лет
Динамическое наблюдение (n = 657)	В значительной 150 мг	19,7%	36,3%	52,1%	73,2%
	плацебо	39,8%	59,7%	70,7%	79,1%
Радиотерапия (n = 305)	В значительной 150 мг	13,9%	33,0%	42,1%	62,7%
	плацебо	30,7%	49,4%	58,6%	72,2%
Радикальная простатэктомия (n = 1719)	В значительной 150 мг	7,5%	14,4%	19,8%	29,9%
	плацебо	11,7%	19,4%	23,2%	30,9%

Таблица 3

Общая выживаемость у пациентов с местнораспространенного заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения

популяционный анализ	Группа лечения	События (%) на момент 3 года	События (%) на момент 5 лет	События (%) на момент 7 лет	События (%) на момент 10 лет
Динамическое наблюдение (n = 657)	В значительной 150 мг	14,2%	29,4%	42,2%	65,0%
	плацебо	17,0%	36,4%	53,7%	67,5%
Радиотерапия (n = 305)	В значительной 150 мг	8,2%	20,9%	30,0%	48,5%
	плацебо	12,6%	23,1%	38,1%	53,3%
Радикальная простатэктомия (n = 1719)	В значительной 150 мг	4,6%	10,0%	14,6%	22,4%
	плацебо	4,2%	8,7%	12,6%	20,2%

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только В значительной, достоверной разницы в выживании без прогрессирования заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших Касодекс как адъювантной терапии после радиотерапии (ОР = 0,98; 95% ДИ 0,80 - 1,20) или радикальной простатэктомии (ОР = 1,03; 95% ДИ 0, 85 - 1,25), достоверного различия в уровне общей выживаемости не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к уменьшению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, которые находились на плацебо (ОР = 1,15; 95% ДИ 1,00 - 1,32) . Учитывая это соотношение риска / пользы применения Касодекса пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность Касодекса 150 мг у пациентов с местнораспространенного раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в совместном анализе 2 исследований, в котором приняли участие 480 предварительно леченных пациентов с раком простаты без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56% и достоверно не отличался в группах применения Касодекса и кастрации (ОР = 1,05; ДИ 0,81 - 1,36) однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе объединенного анализа 2 исследований, в которых приняли участие 805 предварительно леченных пациентов с метастазированием (М1) при уровне смертности 43%, В значительной 150 мг был оценен как менее эффективен, чем кастрация, по времени выживания (соотношение рисков = 1,30; доверительный интервал 1,04 - 1,65), при этом численное разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Бикалутамид является рацематом с антиандрогенным активностью, представленный почти исключительно R-энантиомером.

дети

Исследование при участии детей не проводилось (см. Разделы «Противопоказания» и « Применение в период беременности или кормления грудью »).

Фармакокинетика.

всасывания

Бикалутамид хорошо всасывается после приема внутрь. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема пищи на биодоступность препарата.

распределение

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат 96%, (R) -энантиомер> 99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронизации) его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковых соотношениях.

Метаболизм

(S) -энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R) -энантиомер; период полувыведения последнего составляет примерно 1 неделю.

При ежедневном назначении Касодекса 150 мг (R) -энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R) -энантиомер на уровне примерно 22 мкг / мл наблюдается при назначении суточной дозы 150 мг Касодекса. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R) -энантиомера приходится 99% от общего количества циркулирующих энантиомеров.

Выведение

В ходе клинического исследования средняя концентрация R-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляла 4,9  мкг / мл. Количество бикалутамида, потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, небольшая и составляет примерно 0,3  мкг / кг. Это меньше того уровня, который способен приводить к изменениям потомства лабораторных животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R) -энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкой и умеренной поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R) -энантиомер медленнее выводится из плазмы.

Основные физико-химические свойства

круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа с одной стороны и силой действия с другой.

срок годности

4 года.

условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Корден Фарма ГмбХ, Германия / Corden Pharma GmbH, Germany.

или

2. АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания / AstraZeneca UK Limited, United Kingdom.

местонахождение

1. Отто Хан-Штрассе, D-68723, Планкштадт, Германия / Otto-Hahn-Strasse, D-68723, Plankstadt, Germany.

2. Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир, SK10 2NA, Великобритания /

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.