Іринотекан Амакса 20 мг/мл 100 мг концентрат

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Іринотекан Амакса
Irinotecan Amaxa

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату, що відповідає 17,33 мг іринотекану;

допоміжні речовини: D-сорбіт, кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Код ATХ L01X Х19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан Амакса є напівсинтетичною речовиною, похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що у порівнянні з іринотеканом є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкоджень одноланцюгової ДНК, які блокують реплікативну вилку ДНК та призводять до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним для S-фази клітинного циклу.

Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точну величину зниження початкової дози для цієї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). На сьогодні недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Після введення іринотекану в дозі 100−750 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс − 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vdss) − 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова з середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми становить приблизно 30–68 % для іринотекану і 95 % для метаболіту SN-38.

Більше 50 % дози іринотекану, введенного внутрішньовенно, виділяється у незміненому вигляді, 33 % виділяється з калом, в основному через жовч та 22 % – із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5−3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки.

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад лейконейтропенії і діареї) пов’язана з впливом (площа під кривою «концентрація-час») незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою «концентрація-час» іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

·       у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою, якщо пацієнти не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

·       як монотерапія, якщо встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

Іринотекан Амакса у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан Амакса застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан Амакса застосовують як терапію першої лінії пацієнтам з метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

•    Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів.

•    Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

•    Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

•    Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

•    Тяжка недостатність кісткового мозку.

•    Стан здоров’я за індексом ВОЗ > 2.

•    Супутнє лікування звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Іринотекан Амакса чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування суксаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (таких як карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, що, у свою чергу, призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A4, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно з застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Слід уникати одночасного застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів даного метаболічного шляху, тому що це може призводити до змін метаболізму іринотекану.

У невеликому дослідженні фармакокінетики, де іринотекан у дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування іринотекану з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою (5-ФУ/ФК) у складі комбінованої терапії не змінює його фармакокінетику.

Атазанавіру сульфат. Одночасне призначення іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У зв’язку з підвищенням ризику виникнення тромбозів пацієнтам з пухлинними захворюваннями часто застосовують антикоагулянти. За наявності показань до призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше ніж звичайно контролювати показник МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення). Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких з препаратом Іринотекан Амакса протипоказано.

Вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких з препаратом Іринотекан Амакса не рекомендовано.

Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої гарячки) – через ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже пригнічена імунна система внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності метаболічного перетворення під впливом фенітоїну.

Лікарські засоби, які разом з препаратом Іринотекан Амакса слід застосовувати з обережністю.

Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформації про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб немає.

У ході дослідження концентрації іринотекану були однаковими у пацієнтів, які отримували тільки іринотекан/5-ФУ/ФК і іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом. У підгрупі пацієнтів (чисельністю приблизно 30 осіб на групу лікування) проводили аналіз концентрації активного метаболіту іринотекану (SN-38) у плазмі крові. Концентрація SN-38 була в середньому на 33 % більшою у пацієнтів, які отримували іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, порівняно з тими, хто отримував іринотекан/5-ФУ/ФК як монотерапію. Через високу варіабельність показників всередині групи пацієнтів та обмеженість вибірки не можна точно встановити, чи пов’язане підвищення концентрації SN-38 з бевацизумабом. У групі лікування, що отримувала бевацизумаб, відзначалося незначне збільшення діареї та лейкопенії. Пацієнтам, які застосовували іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, частіше доводилось знижувати дозу іринотекану.

При виникненні діареї, лейкопенії або нейтропенії тяжкого ступеня при комбінованій терапії бевацизумабом та іринотеканом пацієнтам слід змінювати дозу іринотекану, як це вказано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Особливості застосування.

Застосовувати препарат Іринотекан Амакса слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Препарат слід застосовувати виключно під контролем кваліфікованого лікаря, який спеціалізується на проведенні протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазначених випадках Іринотекан Амакса необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів з факторами ризику, зокрема пацієнтів з показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;

- у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Пацієнтів слід повідомити про ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Іринотекан Амакса та у будь-який час перед наступним курсом лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан Амакса. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні наявний гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я за шкалою ВООЗ ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан Амакса. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї своєму лікарю або лікарю відділення, в якому пацієнту вводили Іринотекан Амакса.

Рекомендоване на сьогодні протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування, потім по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У разі, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

-     діарея, що супроводжується гарячкою;

-     діарея тяжкого ступеня (що вимагає регідратації внутрішньовенним шляхом);

-     діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам з діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові