Эксфорж таб. п/пл. об. 5 мг/160мг №14

Эксфорж таб. п/пл. об. 5 мг/160мг №14

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер, № 14

Амлодипина бесилат

5 мг

Валсартан

160 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№  UA/8102/01/02 от 07.03.2013 до 07.03.2018

табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 160 мг блистер, № 14

Амлодипина бесилат

10 мг

Валсартан

160 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№  UA/8102/01/03 от 07.03.2013 до 07.03.2018

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан (INN — valsartanum) — классу антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ (АРА ІІ). Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин 
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтическая доза амлодипина приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Изучение гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления (dP/dt) в левом желудочке. По результатам исследований, проведенных на животных и с участием людей, амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при сочетанном введении с блокаторами ?-адренорецепторов, а также не влиял на функцию AV-узла или предсердно-желудочковую проводимость.
В клинических исследованиях у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией не выявлено изменений показателей ЭКГ при применении амлодипина в комбинации с блокаторами ?-адренорецепторов.
Применение амлодипина оказывало положительный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографическим исследованием.
Валсартан 
Валсартан является активным и специфическим АРА ІІ, предназначен для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT₁, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT₂-рецепторы, что уравновешивает эффект AT₁-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT₁-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к AT₂-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев возникновения сухого кашля была значительно ниже (р<0,05) у пациентов, получающих валсартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, у которых ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это побочное действие отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19%, в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы валсартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект был достигнут у пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ или блокаторы ?-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин 
Более 1400 пациентов с гипертензией применяли препарат Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект однократной дозы препарата длился около 24 ч.
Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной эссенциальной АГ легкой или умеренной степени тяжести (среднее диастолическое давление в сидячем положении ≥95 и <110 мм рт. ст.).
Исключали пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. в конце испытания) у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг валсартана. Сочетанное назначение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 6/4,8 и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное назначение 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявшими только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим АД в пределах ≥110 и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД — 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования Эксфоржа от 5/160 до 10/160 мг позволяла снижать постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5–20/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся >1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении периферических отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин 
Всасывание. После приема внутрь в терапевтической дозе C_max амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови — двухфазное с Т_½около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.
Валсартан 
Всасывание. После приема внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Биодоступность препарата в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_½? <1 ч и Т_½? около 9 ч). Пища снижает экспозицию AUC валсартана приблизительно на 40%, а С_max в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с плазменными альбуминами.
Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Выведение. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин 
После перорального применения Эксфоржа C_max в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Особые группы пациентов 
Дети 
Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше) 
Время достижения C_max амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и увеличению T_½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью 
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.
Пациенты с нарушением функции печени 
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

ПРИМЕНЕНИЕ:

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или валсартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Эксфорж можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать препарат, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (амплодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Эксфорж 5/80 мг или 1 таблетка препарата Эксфорж 5/160 мг, или 1 таблетка препарата Эксфорж 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана).
Дозировка в отдельных группах пациентов 
Нарушение функции почек 
Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести корригирования дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Нарушение функции печени 
Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
С осторожностью следует применять Эксфорж у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) 
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы.
Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мг/мин/ 1,73 м²); также препарат противопоказан пациентам, находящимся на диализе.
Согласно информации по безопасности амлодипина:

• обструкция выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);

• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке повышения степени тяжести.

 

Инфекции
Часто	Назофарингит, грипп
Со стороны иммунной системы
Редко	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны органа зрения
Редко	Нарушение зрения
Нарушения со стороны психики
Редко	Возбуждение
Нарушения со стороны ЦНС
Часто	Головная боль
Иногда	Головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Иногда	Головокружение
Редко	Шум в ушах
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Иногда	Тахикардия, усиленное сердцебиение, ортостатическая гипотензия
Редко	Обморок, артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы
Иногда	Кашель, боль в горле и гортани
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Иногда	Абдоминальная боль, запор, диарея, тошнота, сухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Иногда	Кожная сыпь, эритема
Редко	Усиленное потоотделение, крапивница, кожная сыпь, экзантема, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы
Иногда	Отечность суставов, боль в спине, артралгия
Редко	Мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Редко	Учащенное мочеиспускание, полиурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Редко	Нарушение эректильной функции
Общие нарушения
Редко	Отеки, отек лица, периферический отек, утомляемость, приливы, астения, гиперемия

Дополнительная информация по комбинации 
Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию амплодипин/валсартан, в целом отмечали с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно взвешенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипин/валсартан.
Дополнительная информация по компонентам препарата 
Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут возникать и при применении Эксфоржа, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.
Амлодипин 
Часто — рвота.
Нечасто — алопеция, нарушение ритма работы кишечника, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, повышение частоты мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, изменения настроения, миалгия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек и мультиформная эритема, бессонница, депрессия, спутанность сознания, тремор, дисгевзия, гипестезия, гипертонус, изменение окраски кожи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность, никтурия, увеличение или уменьшение массы тела.
Редко — аритмия, инфаркт миокарда, брадикардия. Иногда, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной атеросклеротической болезнью сердца, повышалась частота, длительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы. Также зарегистрированы случаи аритмии (в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий). Указанные побочные явления не могут отличаться от истории основной болезни.
Очень редко — холестатическая желтуха, повышение уровня АсАТ и АлАТ, пурпура, сыпь и зуд. Выявляли отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан 
Следующие дополнительные побочные явления отмечали в клинических испытаниях при монотерапии валсартаном, независимо от причинно-следственной связи с препаратом, который изучается.
Неустановленная частота — снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, гипонатриемия, сердечная недостаточность, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК 
У пациентов с неосложненной АГ выявляли чрезмерную гипотензию. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих диуретики в высоких дозах) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов может возникать симптоматическая гипотензия. Следует провести корригирование этого состояния до применения препарата Эксфорж и осуществлять тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении препарата Эксфорж больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия 
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов ?-адренорецепторов 
Амлодипин не является блокатором ?-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов ?-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы следует снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии 
Отсутствуют данные о применении препарата Эксфорж у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки 
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени 
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести или обструктивными нарушениями со стороны желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. 
Нарушение функции почек 
Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м²) корригирования дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.
Ангионевротический отек 
Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, отмечали у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение Эксфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке и не рекомендовано повторное применение.
Первичный гиперальдостеронизм 
Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать АРА II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миакарда 
Вследствие угнетения системы ренин-ангиотензин-альдостерон у пациентов со склонностью возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечали при применении валсартана.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью ишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных случаев.
Пациенты с острым инфарктом миокарда 
Ухудшение течения стенокардии и острого инфаркта миакарда может развиться после начала применения или повышения дозы амлодипина, особенно у пациентов со стенозом аорты тяжелой степени.
Стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия 
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностированы стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение препарата Эксфорж не изучали у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.
Применение в период беременности или кормления грудью 
Применение АРА II противопоказано в I, II и III триместр беременности.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности были убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований АРА II отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные препараты с установленным профилем безопасности применения в период беременности. Если установлена беременность, применение АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.
Экспозиция АРА II во II и III триместр, как известно, оказывает токсическое действие на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
При экспозиции АРА II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период; желательно принимать альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.
Фертильность. Клинических исследований влияния на фертильность не проводили.
Дети 
Исследований по применению этого препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации препарат не рекомендуется применять для лечения детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами 
Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследований межлекарственных взаимодействий препарата Эксфорж с другими лекарственными средствами не проводили.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными 
Другие гипотензивные препараты 
Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы ?-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут спровоцировать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Амлодипин 
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: тиазидными диуретиками, блокаторами ?-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальным нитроглицерином, дигоксином, варфарином, аторвастатином, сильденафилом, алюминия гидроксидом + магния гидроксидом, циметидином, НПВП, антибиотиками, пероральными гипогликемическими средствами.
Ингибиторы CYP 3A4 
Исследование с участием пациентов пожилого возраста показало, что дилтиазем подавляет метаболизм амлодипина, вероятно, с помощью CYP 3A4 (концентрации в плазме крови повышались примерно на 50%, а эффект амлодипина усиливался). Нельзя исключить вероятность того, что более мощные ингибиторы CYP 3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем.
Индукторы CYP 3A4 
Одновременное применение противосудорожных препаратов (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется клинический мониторинг; также может возникнуть необходимость в корригировании доз амлодипина в период его применения с индуктором и после его отмены.
Валсартан 
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусматривать регулярный контроль уровня содержания калия.
Литий 
При одновременном применении ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение плазменных концентраций лития и его токсичности. Хотя опыт сочетанного применения валсартана и лития отсутствует, применять эту комбинацию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови.
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП 
При сочетанном применении АРА II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение АРА II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровня калия в плазме крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в настоящее время отсутствует опыт по изучению передозировки препарата Эксфорж. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть приняты сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний для их применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °C.