Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Исследования на людях и на животных показали, что после начальной стимуляции длительный прием трипторелина препятствует секреции гонадотропина с последующим угнетением тестикулярной и овариальной функций.
Дальнейшие исследования на животных показали другой механизм действия – прямое влияние на гонады вследствие уменьшения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.
Рак предстательной железы
Введение суточной дозы трипторелина может сначала повысить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови и впоследствии привести к повышению первичного уровня тестостерона (вспышка). Продолжение терапии снижает уровень ЛГ и ФСГ до концентраций, которые приводят к снижению уровней стероидов до показателей, наблюдаемых после кастрации, в течение 2-3 недель после инъекции и в течение всего периода применения лекарственного средства.
Терапия может усиливать функциональные и объективные симптомы.
В нескольких рандомизированных длительных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению с РТ (RTOG 85-31, RTOG8 (Amico et al., JAMA, 2008).
В рандомизированном исследовании фазы ІІІ (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1С–Т2В с патологическим регионарным нодальным поражением). , n = 483), не хуже радиотерапии на фоне длительной антиандрогенной терапии (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ. В исследовании не проводили стратификации по типу агониста.
Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском 1,42 (ДИ 95,71% = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09;1,85], p = 0,65 – для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 – для оценки разницы между группами по показателям исследования по полученным результатам). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составляла 4,78% и 3,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ–C30, существенно не отличалось в этих двух группах (Р = 0,37).
Анализ полученных результатов в подгруппе трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск – 1,28; ДИ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно при исследовании неменьшей эффективности по полученным результатам и различия между группами лечения).
Доказательная база применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные данные исследований радиотерапии в сочетании с терапией аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные данные исследований не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций по показаниям – местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.
У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата в качестве ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида в качестве ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.
Преждевременное половое созревание
Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.
Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.
Эндометриоз
Длительное лечение трипторелином ингибирует секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «спокойствие» эктопического эндометрия.
Женское бесплодие
Длительная терапия трипторелином ингибирует секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, терапия обеспечивает угнетение интеркуррентного эндогенного пика гормона ЛГ, что позволяет повысить качество фолликулогенеза и ускорить восстановление фолликулов.
Фибромиомы матки
Проведенные исследования показали стойкое и выраженное уменьшение в объеме фибромиом матки в определенных случаях. Это уменьшение достигает наивысшего показателя на третий месяц лечения.
Терапия трипторелином у большинства пациентов вызывает аменорею после первого месяца терапии, что позволяет скорректировать возможную анемию, возникающую в результате меноррагии и/или метрорагии.
Рак молочной железы
Клинические исследования, проведенные при участии женщин в предменопаузе с гормон чувствительным раком молочной железы на ранней стадии, предусматривали применение трипторелина с целью угнетения секреции эстрадиола в яичниках, где в основном производятся эстрогены. По результатам исследований, проведенных с участием здоровых женщин и женщин с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3–4 недели после применения.
В двух исследованиях фазы ІІІ (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество терапии, направленной на подавление функции яичников (OFS), в сочетании с тамоксифеном (T) или ингибитором ароматазы (экземестаном, E) у женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.
Трипторелин был основным средством лечения для достижения OFS (91,0% рандомизированных пациенток в исследовании SOFT и 100% в исследовании TEXT). Остальные 9% женщин в исследовании SOFT провели двустороннюю овариэктомию или двустороннее облучение яичников.
Результаты исследования SOFT
Целью исследования SOFT было получить ответ на вопрос о дополнительной ценности угнетения функции яичников при терапии тамоксифеном как адъювантной терапии женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.
В общей сложности были проанализированы данные 3047 женщин (1015 женщин в группе Т+OFS, 1018 женщин в группе монотерапии Т и 1014 женщин в группе Е+OFS).
При медиане периода последующего наблюдения, составлявшей 67 месяцев (5,6 года) лечение режимом Т+OFS незначительно уменьшило риск безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с монотерапией Т (HR = 0,83; ДИ 95%, 0,66–1, 04;p=0,10). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 86,6% (ДИ 95%, 84,2–88,7%) у женщин в группе Т+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) %) у женщин в группе монотерапии T.
Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно меньший риск события DFS по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т. Уменьшение составило 22% (HR = 0,78; ДИ 95%, 0,62–0,98;p = 0,03).
Женщины, которым назначили лечение режимом Т+OFS, имели в незначительной степени уменьшенный риск рака молочной железы по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т (HR = 0,81; ДИ 95%, 0,63–1,03; p = 0, 09). Расчетный 5–летний интервал без признаков рака молочной железы (BCFI) составил 88,4% (ДИ 95%, 86,1%–90,3%) у женщин, получавших лечение режимом Т+OFS, по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0%–88,5%) у женщин, получавших монотерапию Т.
Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно уменьшенный риск события BCFI по сравнению с женщинами в группе монотерапии Т. Уменьшение риска составило 25% (HR = 0,75; ДИ 95%, 0,59–0,96;p = 0,02).
Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 80,7% в группе T+OFS и 77,1% в группе монотерапии T (HR = 0,82; ДИ 95%, 0,64–1 ,07), при этом абсолютное преимущество составляло 3,6% для режима T+OFS.
В частности, польза от добавления OFS к схеме лечения была очевидна по 5-летнему показателю DFS по результатам анализа.после этого в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет (HR = 0,74; ДИ 95%, 0,53, 1,03) с абсолютным преимуществом на уровне 4,4% для режима T+OFS по сравнению с режимом монотерапии Т.
В исследовании SOFT у пациенток, назначенных режимом E+OFS, статистически достоверно уменьшался риск события DFS по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,68, ДИ 95%, 0,53–0,86). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 89,0% (ДИ 95%, 86,8–90,9%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) ) у пациенток группы монотерапии Т.
У пациенток, которым назначен режим E+OFS, наблюдался статистически достоверно уменьшенный риск развития рака молочной железы по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,64; ДИ 95%, 0,49–0,83). Расчетный 5-летний показатель BCFI составил 90,9% (ДИ 95%, 88,9–92,6%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0–88,5%) ) у пациенток, которым назначили монотерапию Т.
У пациенток, которым назначен режим E+OFS, отмечали статистически достоверно уменьшенный риск удаленного рецидива по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,71; ДИ 95%, 0,52–0,96). Расчетный 5-летний интервал без удаленных рецидивов (DRFI) составил 93,0% (ДИ 95%, 91,2–94,5%) у субъектов, которым назначали режим E+OFS, по сравнению с 90,7% (ДИ 95%, 88,6-92,4%).
Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 83,8% в группе E+OFS и 77,1% в группе монотерапии Т (HR = 0,70, ДИ 95%, 0,53-0 ,92) с абсолютным преимуществом 6,7% для группы E+OFS.
Расчеты DFS методом Каплана-Мейера у женщин, получавших предварительную химиотерапию
Безрецидивная выживаемость, предварительная химиотерапия
|
Количество лет с момента рандомизации
Количество пациентов в группе риска
|
В исследовании SOFT, проводившихся в 3-х группах, женщины, получавшие химиотерапию, имели более высокую долю клинических критериев высокого риска рецидива: 49,3% женщин в возрасте 2 см и 33,7% с опухолью 3 степени.
Совокупные результаты исследований SOFT и TEXT
Основная цель исследования TEXT заключалась в оценке роли ингибиторов ароматазы (экземестана) при терапии OFS по сравнению с режимом T+OFS у всех участников исследований SOFT и TEXT. В общей сложности проанализированы данные 4690 женщин: 2346 женщин в группе Е+OFS и 2344 женщин в группе Т+OFS.
На момент достижения медианы дальнейшего наблюдения (68 месяцев, 5,7 года) лечение режимом E+OFS статистически достоверно снижало риск события DFS по сравнению с режимом T+OFS (HR = 0,72; ДИ 95%, 0,60–0,86) ;p=0,0002). Расчетный 5-летний DFS составил 91,1% (ДИ 95%, 89,7–92,3%) у женщин, которым назначен режим E+OFS, по сравнению с 87,3% (ДИ 95%, 85,7– 88,7%) у женщин, которым назначен режим T+OFS.
Расчеты показателя DFS методом Каплана-Мейера в группах OFS+E и OFS+T
Количество лет с момента рандомизации
Количество пациентов в группе риска
|
Женщины, которым назначали режим E+OFS, имели статистически достоверно уменьшенный риск возникновения рака молочной железы по сравнению с женщинами, которым назначили режим T+OFS (HR = 0,66; ДИ 95%, 0,55–0,80; P
Фармакокинетика
После внутримышечной инъекции этого лекарственного средства пролонгированного высвобождения наблюдается начальная фаза высвобождения активного вещества, после которой происходит обычное высвобождение в течение 28 дней.
После внутримышечной инъекции лекарственного средства Дифферлин® (3,75 мг) у женщин с эндометриозом и фибромиомой матки максимальные уровни трипторелина в крови достигаются в интервале от 2 до 6 часов после инъекции, а пиковое значение составляет 11 нг/мл. Доказательства накопления лекарственного средства после ежемесячных инъекций в течение шести месяцев не получены.
Минимальные концентрации в плазме крови сохранялись в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл. Биодоступность замедленного высвобождения составляет примерно 50%.
Эти данные, которые наблюдали у пациенток с эндометриозом и фибромиомой матки, можно экстраполировать и на пациенток с раком молочной железы, поскольку не ожидается, что это заболевание повлияет на свойства этого лекарственного средства в лекарственной форме пролонгированного высвобождения.