Найден ключ к болезни Паркинсона?
19 октября, 2011 год
488
Предыдущие исследования показали, что белок, известный как «паркин», защищает клетки мозга, «помечая» определенные токсические элементы как предназначенные для естественного разрушения. Мутации в гене паркина вызывают редкие формы болезни Паркинсона, передающиеся по наследству, но его роль в спорадической форме этого заболевания, характеризующейся поздним началом, распространенность которой увеличивается по мере старения населения, оставалась неясной.
В экспериментах на генетически модифицированных мышах и ткани человеческого мозга ученые из Университета Джона Хопкинса показали, что при мутациях в гене паркина накапливается другой белок - PARIS, и способность паркина разрушать белки блокируется. Слишком большое количество токсичного белка PARIS снижает синтез защитного белка PGC-1-альфа. (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha). Чем меньше клетки защищены этим белком, тем большее их количество погибает и тем более выражена прогрессия болезни Паркинсона.
«Наше исследование показывает, что во всех важных изменениях, ведущих к гибели клеток мозга в результате инактивации гена паркина, белок PARIS, без сомнения, является ключевым игроком», - говорит доктор медицины и философии Тед Доусон (Ted Dawson), научный директор Института клеточной инженерии (Institute for Cell Engineering) Университета Джона Хопкинса.
Чтобы выяснить роль белка PARIS, ученые сначала нокаутировали ген паркина у эмбрионов мышей. Эти животные, несмотря на 20-ти процентное повышение синтеза PARIS по сравнению с мышами дикого типа, не демонстрировали значительного изменения в уровнях защитного белка PGC-1-альфа и каких-либо признаков нейродегенерации, характерной для болезни Паркинсона. Чтобы обойти эту компенсацию, которая, как подозревалось, имела место у молодых мышей (живущих обычно около двух лет), исследователи подавили ген паркина у 8-ми недельных (взрослых) животных. К 10-ти месячному возрасту в клетках мозга таких мышей с временной потерей гена паркина наблюдалось в три раза большее накопление белка PARIS – соответствующее количеству этого белка в ткани мозга пациентов с мутацией в гене паркина или со спорадической формой болезни Паркинсона. Кроме того, снизились уровни защитного белка PGC-1-альфа, и наблюдалась значительная потеря нейронов, известная как нейродегенерация.
В следующем эксперименте с белком PARIS ученые создали так называемый двойной нокаут, инактивировав ген белка PARIS у тех же самых мышей, у которых уже был подавлен ген паркина. Уровни защитного белка PGC-1-альфа у таких животных – не имевших ни паркина, ни PARIS – оставались в норме, и дегенерации не происходило. Затем ученые показали, что генетически модифицированные мыши с обилием белка PGC-1-альфа защищены от подобной значительной потери нейронов.
При изучении ткани мозга человека ученые также увидели доказательства того, что PARIS зависит от функции паркина и является главным регулятором защитного белка PGC-1-альфа. При сравнении ткани мозга пациентов, умерших от болезни Паркинсона, с тканью умерших от других причин, они установили, что, если подавлен ген паркина и накапливается «мусорный» белок PARIS, уровни PGC-1-альфа стремительно падают и происходит массовая гибель нейронов.
«Еще никто не показал, что нейроны можно спасти подавлением какого-либо из тех элементов, который паркин помечает для разрушения», - говорит Доусон. «Тот факт, что мы можем предотвратить ассоциированную с паркином гибель мозговых клеток, блокировав PARIS, дает новую перспективную мишень для лекарственных препаратов, которые когда-нибудь смогут дать нам возможность замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона».
С увеличением продолжительности жизни все большее количество людей страдает от этого изнурительного нейродегенеративного заболевания. По данным Доусона болезнь Паркинсона развивается не менее чем у 1 человека из каждых 100 в возрасте 60 лет, и эта цифра увеличивается в четыре раза к 80-ти летнему возрасту.
Источник: lifesciencestoday.ru