Новый класс соединений для лечения рака и нейродегенеративных заболеваний
19 октября, 2011 год
394
Работая в рамках государственной программы скрининга химических соединений для выявления потенциальных лекарственных препаратов и других биологически активных молекул, ученые из Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) нашли чрезвычайно мощный класс химических соединений с большим потенциалом в области лечения как рака, так и нейродегенеративных заболеваний. Ученые надеются, что однажды их открытие приведет к созданию новых лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний и болезни Альцгеймера.
Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), возглавляли профессор и заведующий кафедрой химической физиологии Исследовательского института Скриппса и член его Института химической биологии Скэггса (Skaggs Institute for Chemical Biology) Бенджамин Ф. Краватт III (Benjamin F. Cravatt III) и профессор химии MIT Грегори Фу (Gregory Fu).
Чтобы дать ученым возможность найти интересные с точки зрения биологии молекулы независимо от коммерческих лабораторий, программа «Common Fund Molecular Libraries Program» Национального института здравоохранения США (The National Institutes of Health, NIH) в настоящее время финансирует девять скрининговых и медико-химических центров в учебных заведениях по всем Соединенным Штатам. В этих центрах ученые могут протестировать тысячи соединений путем высокопроизводительного скрининга на разных биологическим мишенях и найти концептуально важные молекулы, полезные для изучения здоровья человека и для разработки новых терапевтических препаратов.
«Первоначально химические соединения приобретались хранилищем Molecular Libraries из коммерческих источников», - говорит Ингрид Ли (Ingrid Y Li), директор Molecular Libraries Program Национального института психического здоровья (Institute of Mental Health) NIH. «В последние годы, чтобы постоянно пополнять библиотеку, мы призвали дарить структурно необычные соединения и академических ученых».
В 2008 году лаборатория профессора Фу передала Molecular Libraries ряд молекул, известных как аза-бета-лактамы (ABLs), родственных пенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам. «Это были молекулы, которых, вероятно, не существовало в коммерческих библиотеках соединений, и их биоактивность была практически не изучена», - говорит профессор Фу.
В то же самое время на другом конце страны, в лаборатории профессора Краватта в Исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния, аспирант Даниель Баковчин (Daniel Bachovchin) разрабатывал необычайно быстрый и гибкий тест на ферментативную активность, используя флуоресцентные молекулярные датчики, взаимодействующие с активным центром ферментов. Ученые используют такие тесты, чтобы определить, теряет ли какой-либо определенный фермент активность в присутствии того или иного химического соединения. Баковчин, Краватт и их коллеги решили применить новый метод на библиотеке соединений NIH, чтобы найти ингибитор для фермента, известного как PME-1 – фосфотаза метилэстераза 1 (phosphatase methylesterase 1).
Давно рассматриваемая как потенциально очень ценная мишень лекарственных препаратов, молекула PME-1 химически модифицирует замедляющий рост фермент PP2A, лишая PP2A способности выступать в качестве опухолевого супрессора. Исследования показали, что, если продукция PME-1 в некоторых видах клеток раковых опухолей мозга снижается, активность PP2A как опухолевого супрессора возрастает, и рост опухоли замедляется или останавливается. Кроме того, PME-1, возможно, играет определенную роль в развитии одного из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера, регулируя способность PP2A дефосфорилировать связанный с болезнью Альцгеймера тау-белок.
«Несмотря на важность задачи, никому не удавалось разработать ингибитор PME-1, главным образом потому, что стандартный анализ субстратов для этого фермента было сложно адаптировать к высокопроизводительному скринингу», - говорит Краватт. «Но мы решили, что сможем использовать для PME-1нашу новую «бессубстратную» технологию. Знали мы и то, что нам нужен большой, высокопроизводительный скрининг, потому что наши не связанные с крупномасштабными исследованиями усилия найти ингибиторы PME-1 оставили нас с пустыми руками».
Ученые разработали автоматизированную версию новой технологии скрининга и использовали ее для поиска сильных ингибиторов PME-1 среди свыше 300000 низкомолекулярных соединений библиотеки NIH.
Как и многие другие молекулы, ABLs могут существовать в двух зеркальных формах, известных как энантиомеры, и обычно синтезируются как равная смесь этих двух соединений. Но Фу и его группа использовали новые химические методы для получения ABLs в «энантиомерно селективном» виде на случай, если один из энантиомеров соединения имел бы большую активность, чем его зеркальное отражение. Действительно, одна из таких молекул-энантиомеров, ABL127, как оказалось, так точно подходит к карману на PME-1, что полностью блокирует активность PME-1 в клеточных культурах и мозге мышей. Кроме исключительной мощности, она проявляет высокую селективность в отношении PME-1, так что даже в более высоких дозах оказывает незначительное влияние на другие ферменты семейства PME-1, известные как серингидролазы. У мышей подавление активности PME-1 ABL127 приводит к падению уровня деметилированного (неактиного) фермента PP2A более чем на треть.
В поисках лучшего из возможных ингибиторов PME-1 лаборатории Фу и Краватта сейчас работают вместе, чтобы синтезировать больше ABLs и изучить их химию. Ближайшая цель ученых заключается в использовании ABL127 в качестве научного инструмента для изучения функций PME-1 у животных. Долгосрочная цель – разработать на основе ABL127, или родственного ему соединения, потенциальный лекарственный препарат для лечения рака и болезни Альцгеймера.
Источник: www.lifesciencestoday.ru