Причиной болезни Паркинсона может являться дисфункция микротрубочек
19 октября, 2011 год
497
Митохондрии впервые были заподозрены в связи с болезнью Паркинсона, когда у наркоманов в Калифорнии развились симптомы, напоминающие это нейродегенеративное заболевание, что произошло в результате попадания в употребляемый ими героин загрязняющего вещества, известного как МФТП (MPTP). Это химическое вещество метаболизируется в мозге в MPP+, соединение, блокирующее окислительное фосфорилирование и, таким образом, подавляющее митохондриальный комплекс I. Впоследствии было показано, что другие химические вещества, такие как ротенон, также подавляют комплекс I и вызывают болезнь Паркинсона на животных моделях, а у пациентов с этим заболеванием было установлено снижение уровня активности этого комплекса. Кроме того, некоторые белки, связанные с генетическими формами болезни Паркинсона, вовлечены в поддержание нормальной функции митохондрий. Но в 2008 году Чженьги Ся (Zhengui Xia) и ее коллеги из Университета Вашингтона (University of Washington) в Сиэттле поставили виновность митохондриального комплекса I под сомнение.
«Мы не ставили своей целью доказать, что кто-либо ошибается», - говорит Ся. «Мы лишь хотели провести быстрый эксперимент, дающий генетические доказательства того, что подавление митохондриального комплекса I вызывает гибель дофаминэргических нейронов». Изучая мышей, у которых отсутствовала важная субъединица комплекса I, называемая Ndufs4, ученые, к своему удивлению, обнаружили, что дофаминэргические нейроны этих мышей были здоровы и сохраняли чувствительность к MPP+ и ротенон-индуцированной смерти.
Это позволило предположить, что подавления комплекса I недостаточно, чтобы вызвать апоптоз дофаминэргических нейронов. В подтверждение этому ученые установили, что другой ингибитор комплекса I, пирицидин А (piericidin A), не оказывает влияния на выживание дофаминэргических клеток.
«Итак, если это не подавление комплекса I, то каков механизм [посредством которого ротенон и другие препараты убивают эти нейроны]?», – поставила вопрос Ся.
Ученые обратили внимание и на еще одно свойство ротенона: препарат деполимеризует микротрубочки. Выращенные в культуре дофаминэргические нейроны избегали ротенон-индуцированной смерти, если параллельно их обрабатывали стабилизирующим микротрубочки препаратом таксол. С другой стороны, деполимеризующее вещество колхицин было так же смертельно опасно для дофаминпродуцирующих нейронов, как и ротенон.
Но почему эти разрушающие микротрубочки препараты убивают только дофаминэргические нейроны, а не другие типы нервных клеток?
«Разрушение микротрубочек снижает высвобождение дофамина, поэтому дофамин накапливается в клетке», - объясняет Ся. Лишний цитоплазматический дофамин затем может быть окислен, что сопровождается выработкой активных форм кислорода (АФК), приводящих к гибели клеток. Таксол предупреждает повышение уровней дофамина и АФК, вызванное ротеноном, и препараты, ингибирующие либо синтез дофамина, либо активных форм кислорода, защищают нейроны от ротенон-индуцированной смерти.
Ротенон может сыграть еще одну злую шутку. Ученые считают, что этот препарат подавляет и VMAT2 – белок, транспортирующий дофамин в синаптические везикулы. Усиление экспрессии VMAT2 способствовало выживанию дофаминэргических нейронов, прежде всего, посредством удаления лишнего дофамина из цитоплазмы, ограничивая, таким образом, окисление нейротрансмиттера.
Тем не менее, митохондриальный комплекс I не является полностью невинным сторонним наблюдателем. Дофаминэргические нейроны, в которых отсутствует Ndufs4, фактически более чувствительны к ротенону, чем нейроны дикого типа. Потеря комплекса I заставляет накапливаться его субстрат, NADH, что в свою очередь повышает активность фермента, синтезирующего дофамин. «Базальный уровень дофамина в нокаутированных клетках выше, - объясняет Ся. «Он не достаточно высок, чтобы вызвать проблемы сам по себе, но его действие синергезируется с ингибированием микротрубочек и белка VMAT2 ротеноном».
Одновременное ингибирование функций митохондрий и микротрубочек различными экологическими и генетическими факторами может, таким образом, способствовать развитию болезни Паркинсона. Действительно, несколько белков, связанных с наследственными формами болезни Паркинсона, могут влиять на микротрубочки цитоскелета. Например, альфа- и бета-тубулин, а также дисфункциональные митохондрии являются мишенями Е3-убиквитинлигазы Паркин, разрушающей их.
Ся планирует продолжить изучение причин этого нейродегенеративного заболевания и подтвердить полученные ее группой результаты in vivo. Ndufs4-нокаутированные мыши умирают в 7-ми недельном возрасте, поэтому для регистрации симптомов, подобных развивающимся при болезни Паркинсона, у более старых животных нужны условно нокаутированные модели.
Источник: lifesciencestoday.ru