Т-клеточные иммунодефициты
Первичные Т-клеточные дефициты - это редкие наследственные нарушения,
поражающие развитие и функцию Т-клеток. Эти нарушения обычно проявляются в
грудном или раннем детском возрасте; однако, возраст появления симптомов может
варьировать в зависимости от в основе лежащего генного дефекта. Хотя Т-клеточные
иммунные реакции могут быть нарушены селективно, тем не менее, с этим часто
ассоциируют ненормальные В-клеточные функции, отчасти из-за сопутствующих
внутренних В-клеточных дефектов, но также и потому, что выработка большинства
антител зависит от помощи Т-клеток.
ТЯЖЕЛЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ СИНДРОМЫ ИММУНОДЕФИЦИТА
Тяжелые комбинированный иммунодефицитный синдром (SCID) - это наследственное
нарушение у детей, характеризующееся глубоко дефективной или отсутствием Т
клеточной и В клеточной функций. SCID часто оказывается фатальным в течение
первого года жизни, несмотря на проведение терапевтической трансплантации
стволовых клеток или в случае дефицита аденозин деаминазы (ADA) про-веденного
замещения фермента. Ранее выявление пораженных пациентов до развития у них
оппорту-нистических инфекций является критическим для достижении благоприятного
исхода. Диагноз SCID считается подтвержденным, когда у пораженного ребенка
определяется лимфопения (75%) В лимфоцитов (табл.2). Уровни IgG и IgA
в сыворотке чрезвычайно низки и специфическая выработка антител отсутствует. И
наоборот, уровни IgM и IgE в сыворотке могут оказаться нормальными в ре-зультате
материнского Т-клеточного внедрения. In vitro Т-клеточная и NK-клеточная функции
оказы-ваются, как правило, слабыми. У большинства детей пораженных XSCID
присутствуют определяемые при HLA типировании материнские Т лимфоциты в их
крови. Явный GVHD может развиться, если присутствует значительное количество
материнских Т клеток, способных реагировать на полученные от родителей HLA
антигены. Наличие лимфоцитоза, нормальные уровни IgM и IgE, гепатомегалия,
лимфаденопатия и хронической сыпи в результате материнской GVHD часто
задерживают выявление XSCID.
Множественные различные мутации в гене IL2RG были идентифицированы у XSCID
потомков. В от-личие от кистозного фиброза ни одной обычной мутации не
происходит при XSCID; тем не менее, не-которые «hot spots» были идентифицированы
в гене, в котором часто идентифицируются мутации. Как было показано, некоторые
мутации оказывают относительно слабые воздействия на функцию gс; у таких
пациентов имеется тенденция к меньшей лимфопении, лучше сохраняемой Т-клеточной
функ-ции и более близким к норме уровням в сыворотке Ig. Эти дети часто
классифицируются, как имею-щие неизвестный AR T+ B+ SCID, задерживающий
распознание их в основе лежащего генетического дефекта. Так как в большинстве
XSCID семей имеются отдельные мутации, то последовательные анализы кодирующих
регионов гена IL2RG должны производиться для характеристики вредных мута-ций.
Секвенсирование материнской ДНК также может осуществляться для подтверждения
мутаций; однако, у более, чем 50% пациентов мужского пола с XSCID имеется
спонтанно возникшая IL2RG му-тация без доказательства наследственной мутантной
материнской Х хромосомы при секвенировании ДНК или при не слепом характере
инактивации Х хромосомы. Гистосовместимый или гаплоидентич-ный ВМК или
трансплантация периферической или стволовой клетки пупочного канатика дают
иммунную реконституцию у большинства мальчиков с XSCID. In utero ВМТ успешно
лечит пораженные пло-ды, а генная терапия кажется должна стать реальной
возможностью
JAK3 энзимный дефицит
У девочек и некоторых мальчиков с типичным T-B+NK- SCID фенотипом отсутствуют
мутации в IL2RG гене. Эти пациенты, многие из которых рождены от родителей
родственников, вместо этого имеют AR SCID вызванный мутациями в обеих аллелях
JAK3 энзима. Дефицит JAK3 энзима был впервые опи-сан в 1995 году и на него может
приходиться от 10 до 20% всех случаев SCID. JAK3 - это цитоплазма-тическая
тирозин киназа, которая связана с gс и необходима для трансдукции
цитокин-связанных сигналов с gс-содержащих цитокиновых рецепторов. Мутации в
JAK3 препятствуют прохождению сигнала через эти рецепторы, подтверждая тем самым
наблюдение, что gс функция находится в абсолютной зависимости от активации JAK3,
располагающихся ниже по току прохождения сигнала. JAK3 мутации различны и имеют
тенденцию быть уникальными для каждого отдельного семейства. Многие исклю-чают
JAK3 mRNA или протеиновую экспрессию, но описаны исключения, которые проявляются
более слабо выраженным фенотипом SCID и выработкой некоторых Т и NK клеток.
Дефицит интерлейкин-7 рецептора
Дефекты цепи a IL-7-рецептора (IL-7Ra) представляют собой редкие причины AR SCID.
Фенотип IL-7Ra дефицита схож с таковым XSCID и JAK3 дефицитом при существенном
исключении. В отличие от этих иммунных дефектов IL-7Ra дефицит не
приостанавливает развитие NK-клеток и рассматрива-ется как T- B- NK+ форма SCID.
Дефицит интерлейкина-2
Были опубликованы сообщения об отдельных семьях с дефектами в выработке IL-2. У
пациентов с IL-2 дефицитом сохраняются относительно нормальные количества
периферических лимфоцитов (T+ B+ SCID) и гипогаммальбуминемия. In vitro функция
Т-клеток снижена, но поддается коррективроке при добавлении рекомбинанта IL-2. В
основе лежащие генетические дефекты у этих пациентов неизвестны, но как
считается, они поражают регуляцию транскрипции гена IL-2. Парентеральная терапия
ре-комбинантом IL-2 может дать частичную иммунную реконституцию у этих
пациентов.
Дефицит RAG 1 и 2
Дети с дефектами лимфоцито-специфическими рекомбиназа-активирующими генами (RAG)
1 или 2 (RAG1 и RAG2) были впервые описаны в 1996 году. RAG 1 или RAG 2
проявляются первичной фор-мой T-B-NK+ SCID и на них может приходиться от 10 до
20% всех случаев. Функция RAG 1 и RAG 2 незаменима для поколений Т-клеточных и
В-клеточных антигенных рецепторов (TCR и BCR, соответ-ственно). Во время
Т-клеточного и В-клеточного онтогенеза хромосомальная ДНК содержащая раз-личные
вариабельные (V), диверсивные (D) и добавочные (J) сегменты TCR генов
иммуноглобулина перестраивается для выработки функциональных антигенных
рецепторов. V(D)J рекомбинация дает диверсиновсть антигенного рецептора и
способность иммунной системе человека реагировать на бо-лее, чем 108 антигенов.
Неспособность совершать V(D)J рекомбинацию проявляется в остановке со-зревания
Т-клеток и В-клеток на ранней стадии лимфоцитарной дифференцировки при полном
отсут-ствии всех Т и В клеток и агаммаглобулинемией. NK клетки не экспрессируют
антиген-специфических рецепторов и их развитие не нарушается при дефективной
RAG-1 или RAG-2 функции. Мутации как в RAG1, так и в RAG2 были идентифицированы
у потомком лиц с T-B-NK+ SCID. Тяжелые RAG1 мута-ции развиваются во внутренних
фрагментах протеина и могут оказаться более частыми, чем отклоне-ния в RAG2.
Синдром Omenn’a (OS)
OS - это редкое AR нарушение, описанное в 1965 году Omenn, как SCID,
характеризующийся следующими симптомами :
Физикальные данные
Эритродерма
Лимфаденопатия
Гепатоспленомегалия
Неспособность набора веса вторичная к диарее
Генерализированный отек
Лихорадка
Лабораторные данные
Гипоальбуминемия
Эозинофилия (>1000 клеток на мм3)
Изменяющееся число лимфоцитов
От сниженного до повышенного количество CD3+ Т клеток
Отсутствие В клеток
Нормальное количество NK клеток
Явно дефективная Т-клеточная и В-клеточная функции
Гипогаммаглобулинемия
Существенного пониженные уровни IgG, IgM и IgA
Гипер-IgE (>1000 IU/mL)
В 1998 году у пациентов с OS были идентифицированы мутации в RAG1 или RAG2,
проявлявшиеся в частичной V(D)J активности рекомбиназы и развитием редко
активированных, но анергичных, олиго-клональных Т клеток.
Эти клинические проявления характерны для OS и отличают его от других форм SCID.
В течение многих лет считалось, что OS является тяжелым вариантом материнского
GVHD, но внедренных ма-теринских Т лимфоцитов определить не удалось. У
пораженных детей количество периферических Т лимфоцитов оказывалось от
существенного сниженного до нормального уровней. Во многих случаях количество
CD3+ Т лимфоцитов оказывалось нормальным, но отсутствовали циркулирующие В
клет-ки. Иммуноглобулины сыворотки не определялись, за исключением существенного
повышенного уров-ня IgE (часто >1000 IU/mL). Также как при полном дефиците RAG 1
или 2 дефиците, количество NK клеток остается нормальным у пациентов с OS. OS
рассматривается как T- B- NK+ форма SCID, но на-личие олигоклональных Т клеток,
которые развиваются благодаря редким успешным V(D)J рекомби-национным
проявлениям, путает диагноз. Гипер IgE обусловлен наличием в не-лимфоидных
тканях редких В клеток, которые простимулированы на выработку IgE клетками
хелперами, направленными на выработку IL-4 IL-5 и обычно встречающихся при
гиперчувствительности или аллергических забо-леваниях. Наличие лимфаденопатии
отличает OS от других форм SCID без материнской GVHD. Гис-тологическое
исследование лимфатических узлов при OS выявляет нарушение архитектуры,
отсутст-вие образования фолликул и чрезмерную инфильтрацию эозинофилами,
гистиоцитами и активиро-ванными Т клетками. Кожа также массивно инфильтрирована
воспалительными клетками.
Анализ секвенции ДНК у пациентов с OS обнаруживает мутации в RAG1 или RAG2,
которые не пол-ностью устраняют V(D)J активность рекомбиназы. По неизвестным
причинам частичная RAG1 или RAG2 функция проявляется в более продуктивной
перестройке TCR, чем BCR, так олигоклональные Т клетки присутствуют, а
циркулирующие В клетки очень редки. Интересно, что большинство поражен-ных детей
рождены от родителей не имеющих родственных связей. До ВМТ, необходимо исключить
материнскую GVHD. Эти дети также часто оказываются тяжело больными с лихорадкой,
протеин-теряющей энтеропатией и генерализованным отеком из-за воспаления
кишечника и кожи. Аблативная хемотерапия и иммуносупрессия необходимы для
предотвращения отторжения трансплантанта акти-вированными аутологичными Т
лимфоцитами. Предпочтение отдается ткане-совместимой ВМТ, так у пациентов с OS
повышен риск неудачи гаплоидентичной трасплантации.
Тяжелый комбинированный Navajo синдром
Navajo SCID - это AR мутация случающаяся приблизительно у 1 из 2000 живых
новорожденных у Ath-abascan Native Americans. В основе лежащий генетический
дефект остается неизвестным но маппиру-ется на хромосоме 10р при проведении
анализа потомков. Клинические проявления Navajo SCID сходны с таковыми при
других формах SCID за исключением необычного явления наблюдаемого у большинства
пациентов в течение первых 4 месяцев жизни - не связанного с вирусом герпеса
ораль-ных и генитальных язв. Пораженные дети дают лимфопению (300-1800 клеток на
мм3), при количест-ве Т и В клеток менее, чем 200 клеток на мм3. In vitro
функция Т клеток и уровни сывороточного имму-ноглобулина существенно снижены, в
то время, как NK клетки имеются в избытке и их активность нормальна, поэтому
Navajo SCID класссифицируется как T- B- NK+ SCID, но не связанный с дефектив-ной
RAG-1 или RAG-2 функцией. Наличие NK активности осложняет проведение ВМТ
увеличивая риск отторжения трансплантанта. Интенсивное пре-ВМТ аблативное
кондиционирование необходимо для осуществления трансплантации у пораженных
детей.
Дефицит аденозин деаминазы
На дефицит ADA приходится приблизительно 15% всех случаев SCID. Впервые он был
описан в 1972 году. В отличие от других форм SCID, при которых мутации
специфически поражают Т- клеточные и часто В- клеточные функции, ADA дефицит
проявляется метаболическим отравлением всех клеток, с наиболее выраженными
воздействиями на лимфоциты и лимфоидные прогениторы. ADA дефицит - это наиболее
частая форма T- B- NK- SCID.
ADA - это широко распространенный энзим пути расщепления пуринов, который
катализирует деами-нацию аденозина и деоксиаденозина в инозин и в деоксиинозин.
Отсутствие ADA проявляется накоп-лением этих субстратов интрацеллюлярной и в
экстрацеллярной жидкостях. Значительно повышен-ный уровень деоксиаденозин
трифосфата в лимфоцитах связан с интрацеллюлярным захватом и фосфориляцией
деоксиаденозина, что может объяснить почему лимфоциты так чувствительны к
ток-сичным побочным эффектам этих метаболитов. Аденозин, деоксиаденозин и
деоксиаденозин три-фосфат ингибируют различные клеточные процессы, включая
активность рибонуклеоитидной редук-тазы, что приводит к смерти клетки и
повреждению тканей. Активность эритроцитарной ADA, как пра-вило, измеряется при
постановке диагноза ADA дефицита, но обычно оказывается ниже, чем в лим-фоцитах.
Клинический и лабораторный спектр дефицита ADA довольно широк и зависит от
тяжести лежащих в основе генных мутаций. Скрининг большой группы здоровых
взрослых показал, что 7% или более нормальной активности эритроцитарной ADA
ассоциирует с интактным иммунитетом; поэтому SCID и менее тяжелые иммунные
дефекты при дефиците ADA связаны с мутациями в гене ADA, которые устраняют или
почти полностью выключают функцию энзима. Приблизительно у 80% пациентов име-ет
место его раннее начало, классический дефицит ADA и развитие в первые 3 месяца
жизни. Отли-чительной клинической характеристикой у приблизительно 50% этих
пациентов являются скелетные аномалии, первичные образование чашеобразных
углублений (cupping) и постепенное сведение на нет или распространение наружу
(flaring) костохондральных соединений видимых на рентгенограмме грудной клетке.
Эти пациенты сохраняют 0,01% или менее активности ADA, у них имеется
алимфоци-тоз (