Фторафур 400 мг капсули №100

Фторафур (Ftorafur) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: tegafurum;

• 1 тверда капсула містить 400 мг тегафуру;

допоміжна речовина: стеаринова кислота;

капсула:

корпус: хіноліновий жовтий (Е 104), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

кришечка: червоний 4R (Е 124), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули. Корпус капсули жовтого кольору, кришечка жовтогарячого кольору. Вміст капсул – порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Аналоги піримідину.
Код АТХ L01В С03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Тегафур і його натрієва сіль мають протипухлинну дію і за біологічними ознаками багато в чому нагадують 5-фторурацил. Тегафур можна розглядати як транспортну форму 5-фторурацилу, що утворюється в організмі внаслідок активації тегафуру мікросомальними ферментами печінки. Метаболіт довго циркулює в організмі, забезпечуючи таким чином високу ефективність препарату.

У процесі метаболізму 5-фторурацилу утворюється 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, що значно знижує активність тимідилсинтетази. У таких умовах утворюється дефіцит тимідин-5'-монофосфату, який зупиняє процес розподілу клітин, у тому числі злоякісних. До того ж інший метаболіт 5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат включається до ланцюга рибонуклеїнової кислоти (РНК) і заміщає урацил, що супроводжується також і порушеннями дії РНК. Тегафур викликає більш виражені порушення біосинтезу, ніж 5-фторурацил. Це свідчить про те, що тегафур діє як транспортна форма 5-фторурацила, а й самостійно. В основі цитостатичного ефекту тегафуру лежить його здатність втручатися в метаболізм РНК пухлинних клітин (з невеликою проліферацією), які повільно зростають. До таких пухлин відносяться аденокарциноми травного тракту.

Найкращі результати отримані при застосуванні тегафуру для лікування пухлин шлунково-кишкового тракту (шлунка, товстої та прямої кишки) та раку молочної залози. Тривалість ремісії у більшості хворих на рак шлунка становить 1,5-2 місяці. Тривалість ремісії у разі раку прямої та товстої кишки становить 5–8 місяців; при раку молочної залози – 10–19 місяців.

Тегафур має позитивний лікувальний ефект у випадках злоякісних пухлин жовчовивідних проток, підшлункової залози, сечовивідної системи, а також при шкірній лімфомі та дифузному нейродерміті.
Тегафур ефективний у комплексній терапії раку шийки матки [у поєднанні з променевою терапією та хіміотерапією (цисплатин, кселода та лаферон)].
В експериментах на тваринах виявлено високу протипухлинну ефективність тегафуру. Велику чутливість до тегафуру виявили у багатьох експериментальних пухлинах (наприклад, пухлини молочної залози, саркоми 180, карциносаркоми Уокера, меланоми Гардинга – Пассі). Тегафуру властива сильна протипухлинна дія щодо лейкемії L-1210, гемацитобластозу Ла та лімфолейкозу, у той час як лімфосаркома Пліса, саркома Енсена, карцинома NК та аденокарцинома 755 менш чутливі. Лейкемія Р-388, L-5178, легенева карцинома Льюїса, меланома В16 та саркома 45 резистентні до тегафуру.
Лікарський засіб має протизапальну та аналгетичну дію, зменшує свербіж.

Фармакокінетика

В основі фармакокінетичних властивостей тегафуру лежить його висока ліпофільність (у 250 разів перевищує ліпофільність 5-фторурацилу).
При прийомі внутрішньо тегафур швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), максимальної концентрації досягає через 3 години і виявляється в крові щонайменше протягом 24 годин після його одноразового введення.
всьому організму, зокрема й у тканину мозку. Біодоступність тегафуру в травному тракті в 3 рази більша, ніж у 5-фторурацилу.
Біодоступність тегафуру, що перорально і внутрішньовенно застосовується (площа під кривою концентрації і часу відповідно 668 і 510 нг/мл/год).
Метаболізм та виведення: тегафур метаболізується у печінці з утворенням метаболітів, серед яких центральне місце займає фармакологічно активний 5-фторурацил. Виділення 5-фторурацилу з молекули тегафуру залежить від дози та виду введення; концентрація у плазмі крові 0,1–1 мг/мл зберігається протягом 48–96 годин. Біоактивація здійснюється не тільки в печінці, але може носити і локальний характер у пухлинній тканині, що відрізняється підвищеним вмістом цитозольних гідролітичних ферментів.

Тегафур головним чином виводиться з організму із сечею і лише 0,8% – з фекаліями. У експериментах доведено, що у сечі 60% посідає незмінений тегафур, 10% на 5-фторурацил і лише 5% на активні метаболіти тегафура. Через 12 годин відбувається значне зменшення кількості активної речовини, тому рекомендується використовувати тегафур із інтервалом 12 годин.

Фармакокінетика в спеціальних групах пацієнтів

Пацієнтам похилого віку слід застосовувати тегафур з обережністю у зв'язку з можливим порушенням діяльності печінки, нирок та серця, а також із можливою наявністю супутніх захворювань.

Для дітей та підлітків безпеку та ефективність тегафуру не встановлено.
У пацієнтів із порушенням функцій нирок та печінки при застосуванні тегафуру слід контролювати діяльність цих органів. При тяжкій нирковій та/або печінковій недостатності не слід застосовувати тегафур.

Клінічні властивості

Показання

Рак товстої та прямої кишки, шлунка, молочної залози, рак шийки матки, шкірні лімфоми.

Протипоказання Фторафуру

• підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу;
• встановлений повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»);
• термінальна стадія хвороби;
• гострі профузні кровотечі;
• тяжкі функціональні порушення печінки та/або нирок;
• лейкопенія (менше 3×10 ⁹ /л), тромбоцитопенія (менше 100 × 10 ⁹ /л) та анемія (рівень гемоглобіну менше 30 од.);
• нещодавнє лікування бривудином або одночасний прийом бривудину (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Висока ефективність та відносно хороша переносимість дозволяють включати тегафур до схем комбінованої терапії. У разі комбінованої хіміотерапії тегафур успішно заміняє 5-фторурацил.

Комбінована хіміотерапія ефективніша для пацієнтів, які до цього не отримували специфічне лікування тегафуром. Внаслідок комбінованої хіміотерапії неоперабельні пухлини можуть виявитися операбельними, до того ж під час тривалої ремісії метастази регресують.
Цитостатичній дії тегафуру сприяють урацил, тимідин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил)-Л-аспарагінова кислота, лейковорин, тамоксифен та інші протипухлинні препарати, які не мають перехресної резистентності до тегафуру.

Лейковорин

Комбінація тегафуру з лейковорином забезпечує у пацієнтів, хворих на рак шлунково-кишкового тракту, більшу ефективність терапії та кращу переносимість побічних явищ.

Неспецифічні імуномодулятори та засоби, що підвищують захисні властивості організму

Одночасне застосування тегафуру, неспецифічних імуномодуляторів та засобів, що підвищують захисні властивості організму (левомізолу, інтерферону) має сприятливу дію.

Променева терапія

У певних умовах тегафур можна застосовувати як допоміжний засіб при променевій терапії. Найкращі результати терапії отримані у пацієнтів із невеликими обмеженими пухлинами шлунка та прямої кишки.

Фенітоїн

При одночасному застосуванні тегафуру та фенітоїну може посилюватися дія фенітоїну.

Тегафур не можна одночасно застосовувати з противірусним препаратом соривудином та його хімічним аналогом бривудином, оскільки ці речовини збільшують токсичність тегафуру.

Брівудін

Описано клінічно значущу взаємодію між бривудином та фторпіримідинами (наприклад, капецитабін, 5-фторурацил, тегафур), що виникає внаслідок інгібування дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) бривудином. Ця взаємодія може призвести до значного підвищення токсичності фторпіримідину і смерті. Отже, бривудин не можна призначати одночасно з тегафуром (див. розділи "Протипоказання" та "Особливості застосування"). Застосування тегафуру можливе не раніше ніж через 4 тижні після закінчення лікування бривудином. Лікування бривудином слід починати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози тегафуру.

Варфарін

Одночасне застосування тегафуру та кумаринів (варфарин) може посилити антикоагулянтний ефект варфарину, тому у пацієнтів, які застосовують тегафур та варфарин, слід регулярно контролювати протромбіновий час або МНО (міжнародне нормалізоване відношення).

Філграстін

Одночасне застосування філграстиму та тегафуру може посилити тяжкість нейтропенії.

Метронідазол

Метронідазол може збільшити ризик розвитку токсичних ефектів тегафуру.
Тегафур, який є цитотоксичним препаратом, не можна призначати одночасно з клозапіном (ризик розвитку агранулоцитозу).

Особливості застосування препарату

При призначенні тегафуру слід звертати особливу увагу на пацієнтів з порушеннями функцій кровотворення, печінки та нирок, метаболізму глюкози, виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки, схильністю до геморагій, інфекційних захворювань. Регулярно слід контролювати картину крові, функціональний стан печінки та нирок. При тривалому застосуванні лікарського засобу його побічна дія посилюється.

Найчастішим побічним явищем застосування тегафуру є діарея. За пацієнтами з вираженою діареєю слід ретельно спостерігати та призначати рідину та електролітно-замісну терапію для запобігання можливому летальному зневодненню.

Запаморочення, нудота і блювання зменшуються при фракції добової дози. При розвитку серйозних побічних ефектів слід припинити застосування препарату.

Слід мати на увазі, що препарат пригнічує репродуктивну функцію пацієнта.

Брівудін

Брівудін не можна призначати одночасно з тегафуром. Повідомлялося про летальні випадки при сумісному прийомі цих лікарських засобів. Слід дотримуватися щонайменше чотиритижневого інтервалу між закінченням терапії бривудином і початком лікування тегафуром. Лікування бривудином слід починати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози тегафуру (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При випадковому застосуванні бривудину пацієнтам, які отримують лікування тегафуром, слід вжити ефективних заходів для зниження токсичності тегафуру. Рекомендується негайна госпіталізація. Необхідно вжити всіх заходів, щоб запобігти системним інфекціям та дегідратації.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Активність ДПД є фактором, який обмежує швидкість катаболічної реакції 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов'язаний із фторпіримідинами, включаючи стоматит, діарею, запалення слизових, нейтропенію та нейротоксичність.

Токсичність, обумовлена дефіцитом ДПД, зазвичай проявляється у першому циклі чи після збільшення дози.

Повний дефіцит ДПД

Повний дефіцит активності ДПД трапляється рідко (0,01-0,5% у представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливого життя або летальної токсичності, тому лікування Фторафуром для цієї групи пацієнтів протипоказане (див. Протипоказання).

Частковий дефіцит ДПД

Встановлено, що частковий дефіцит ДПД має 3–9 % представників європеоїдної раси. Пацієнти з частковою недостатністю активності ДПД мають підвищений ризик тяжкої та потенційно небезпечної для життя токсичності. Щоб уникнути розвитку серйозної токсичності, у цих пацієнтів слід розглянути можливість зниження початкової дози лікарського засобу.

Дефіцит активності ДПД слід розглядати як параметр, який слід враховувати у поєднанні з іншими стандартними заходами щодо зниження дози. Зниження вихідної дози може вплинути ефективність лікування. За відсутності серйозної токсичності, наступні дози можуть бути збільшені під ретельним контролем.

Дослідження дефіциту ДПД

Незважаючи на невизначеність оптимальних методик тестування перед лікуванням, рекомендується фенотипування та генотипування до початку лікування Фторафуром. Слід враховувати відповідні клінічні поради.

Генотипові характеристики дефіциту ДПД

Тестування перед лікуванням на мутації у локусі гена DPYD дозволяє виявити пацієнтів із дефіцитом ДПД.

Чотири варіанти гена DPYD: c.1905+1G>A [також відомий як DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 - можуть викликати повну або часткове відсутність ДПД-ферментативної активності. Інші рідкісні варіанти також можуть провокувати розвиток тяжкого чи загрозливого життя токсичності.
Відомо, що пацієнти з певними гомозиготними або певними складними гетерозиготними мутаціями в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації чотирьох варіантів, принаймні з одним алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) можуть викликати повне або частково активності.

Було показано, що у пацієнтів з певними гетерозиготними варіантами гена DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) існує підвищений ризик розвитку тяжкої токсичності при лікування фторпіримідинами.

Частота гетерозиготного генотипу c.1905+1G>A в гені DPYD у пацієнтів європеоїдної раси становить близько 1%, частота c.2846A>T - 1,1%, частота варіантів c.1236G>A/HapB3 - 2,6-6, 3%, частота c.1679T>G становить від 0,07% до 0,1%.

Дані про частоту 4 варіантів DPYD в інших популяціях, крім європеоїдної, обмежені. До теперішнього часу вважається, що чотири варіанти гена DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T і c.1236G>A/HapB3) практично відсутні в африканській та азіатській популяціях.

Фенотипові характеристики дефіциту ДПД

Для фенотипічної характеристики дефіциту ДПД рекомендується до початку лікування провести тестування для визначення рівня урацилу (U) ендогенного субстрату у плазмі крові.

Підвищена концентрація урацилу перед лікуванням пов'язана із підвищеним ризиком токсичності. Незважаючи на невизначеність порогових значень урацилу, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень урацилу в крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як показник часткового дефіциту активності ДПД, пов'язаного з підвищеним ризиком розвитку токсичності фторпірів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як показник повного дефіциту ДПД, пов'язаного з ризиком розвитку загрозливого життя або летальної токсичності фторпіримідину.

До складу кришечки капсули входить барвник - червоний 4R (Е 124), який може викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає клінічних досліджень застосування тегафуру під час вагітності. Тегафур, подібно до інших цитостатичних засобів, може несприятливо впливати на плід, тому його застосування в період вагітності протипоказане.
Жінкам репродуктивного віку та чоловікам під час застосування препарату та протягом 3 місяців після припинення застосування необхідно користуватися ефективним протизаплідним засобом.

Невідомо, чи тегафур проникає в грудне молоко. Якщо тегафуром тегафуром необхідна матері, годування дитини грудьми має бути припинено.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Якщо при застосуванні тегафуру виникає сонливість або запаморочення, слід утримуватись від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози Фторафур

Капсули застосовувати внутрішньо за 1 годину до або після їди. Дозу підбирають індивідуально, залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Монотерапія тегафуром

При пероральному застосуванні добове дозування тегафуру становить 20-30 мг/кг маси тіла (1,2-1,6 г або 3-4 капсули), але його можна збільшити до 2 г (5 капсул); дозу розділити на 2 прийоми та приймати щодня кожні 12 годин або 2 – 4 рази на добу. Курсова доза прийому внутрішньо становить 30 – 40 р. Тривалість лікувального курсу зазвичай становить 28 днів, інтервал між курсами – 7 днів.
Пацієнтам похилого віку, пацієнтам із печінковою та/або нирковою недостатністю при тривалій терапії, а також на пізніх стадіях захворювання дозу тегафуру слід зменшити.

У схемах комбінованої терапії та як доповнення при променевій терапії тегафур застосовувати в дозі, що дорівнює або менше дози, що застосовується при монотерапії.

При хіміопроменевій терапії раку шийки матки застосовувати 800 – 1200 мг тегафуру 2 рази на день. Залежно від індивідуальної переносимості хіміопроменевої терапії добову дозу тегафуру збільшувати протягом курсу лікування від 800 до 1200 мг на 2 прийоми (12 – 20 мг/кг тегафуру на добу при середній масі пацієнта 60 кг). Точну дозу тегафуру при радіомодифікації встановлює лікар залежно від маси тіла та супутніх захворювань пацієнта.

Діти

Безпека застосування тегафуру дітям та підліткам не доведена, тому його протипоказано.

Передозування

Симптоми: посилення токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), центральної нервової системи та пригнічення гемопоезу (лейкопенія, анемія).
Лікування: контроль функцій кровотворення не менше 4 тижнів, у разі потреби проводити симптоматичну терапію.

Специфічний антидот невідомий.

Слід також враховувати порушення діяльності деяких ферментних систем, що беруть участь у метаболізмі тегафуру, внаслідок чого в організмі накопичуються активні метаболіти тегафуру, що призводить до збільшення токсичних ефектів лікарського засобу.

У наступних курсах терапії тегафур гірше метаболізується, про що свідчить виведення з організму значної кількості тегафуру в незміненому вигляді. До того ж пухлина стає більш резистентною до тегафуру.

Побічні реакції Фторафуру

Побічні дії класифіковані відповідно до систем органів і частот: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), рідко (> 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (>1/10000), зокрема окремі випадки.

Пацієнту слід негайно припинити прийом Фторафуру та звернутися до лікаря, якщо під час першого циклу лікування виникає тяжкий стоматит (виразки у роті та/або горлі), запалення слизової оболонки, діарея, нейтропенія (зниження рівня нейтрофілів підвищує ризик інфекцій) або нейротоксичність, оскільки це може обумовлюватися дефіцитом ДПД (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції та інвазії

Рідко: симптоми лейкоенцефаліту.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: пригнічення кровотворення, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія.
Нечасто: фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи

Найчастіше реакції підвищеної чутливості.

Фторафур при застосуванні в дозах терапевтичного курсу має невелику імунодепресивну дію на загальну реактивність організму, на показники неспецифічного клітинного та гуморального імунітету.

З боку метаболізму та харчування

Часто дегідратація організму.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, сонливість, втрата нюху, зміни смаку.

При застосуванні лікарського засобу внутрішньо констатовано меншу токсичність і слабкішу інтенсивність побічних дій, особливо це стосується небажаних симптомів з боку ЦНС, порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

З боку серцевої діяльності

Дуже рідко: стенокардія та стенокардія спокою.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Рідко: інтерстиційна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, блювання, анорексія, діарея, кишкові кольки, особливо на початку терапії.

Якщо посилюється токсична дія препарату, необхідно коригувати добову дозу Фторафуру, або припинити його застосування.

Часто – стоматит.

Особливо важкими побічними діями є стоматит і діарея, які зазвичай розвиваються на кінцевому етапі терапії, коли досягається загальна доза Фторафуру 50 г і більше.

Нечасто: в особливо важких випадках розвивається виразковий езофагофарингіт, дуоденіт або виразка дванадцятипалої кишки.

Дуже рідко гострий панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нерідко: порушення функції печінки.

Рідко гострий гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: дерматит з макулопапульозними висипами, що сверблять; випадання волосся, ушкодження нігтів, суха шкіра.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: порушення функції нирок.

У разі порушень функції нирок в організмі можуть накопичуватися метаболіти тегафуру, які іноді викликають збільшення токсичної дії препарату.

Лабораторні дослідження

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ).

Фторафур не властива кумуляція токсичної дії.

Термін придатності

4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 100 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у коробці з картону.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.