Фармакологические.
Механизм действия. Дронедарон является мультиканальное блокиратором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK (Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом продлевает потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предупреждал фибрилляции предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от экспериментальной модели, использовавшейся. Он также предупреждал желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, скорее всего, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, которые присущи всем четырем классам по классификации Вогана-Вильямса.
Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время он не проявляет заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЕРП) в предсердии, предсердно-желудочковой узле и несколько продолжает ЕРП в желудочке с минимальным обратным степенью зависимости от частоты применения.
Дронедарон снижает артериальное давление и сократительную способность миокарда (dP / dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.
Дронедарон обладает сосудорасширяющим свойствами, которые более выражены относительно коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.
Дронедарон оказывает косвенную Антиадренергические действие; он снижает альфа-адренергичну ответ со стороны артериального давления на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответы на изопротеренол.
Клиническая эффективность и безопасность.
Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП). Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, которые приняли участие в многоцентровом международном подвийнослипому рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска (к которым принадлежали возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесена цереброваскулярная событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
Как первичная конечная точка в этом исследовании рассматривался время в первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального исхода из любой причины.
Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42% из них были в возрасте более 75 лет. 47% пациентов были лицами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расы (89%).
У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86%) и органическое заболевание сердца (60%) (в том числе ишемическая болезнь сердца 30% застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30%; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
По результатам исследования применения дронедарона приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу из любой причине на 24,2% по сравнению с плацебо (p
Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистых причин или летальному исходу из любой причине было подобным во всех подгруппах пациентов, независимо от начальных характеристик пациентов или лекарственных средств, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. рисунок 1).
Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95% доверительными интервалами в соответствии с выбранными базовых характеристик - первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу из любой причины.
характеристика
|
количество
|
ВР [95% ДИ] (а)
|
Значение Р (b)
|
Возраст (лет)
|
873
|
0,89 [0,71; 1,11]
|
[65-75]
|
1830
|
0,71 [0,60; 0,83]
|
≥ 75
|
1925
|
0,75 [0,65; 0,87]
|
0,27
|
Пол
|
мужчины
|
2459
|
0,74 [0,64; 0,85]
|
женщины
|
2169
|
0,77 [0,67; 0,89]
|
0,65
|
Присутствие ФП / ТП
|
так
|
1155
|
0,74 [0,61; 0,91]
|
ни
|
3473
|
0,76 [0,68; 0,85]
|
0,85
|
Органическое заболевание сердца
|
так
|
2732
|
0,76 [0,67; 0,85]
|
ни
|
1853
|
0,77 [0,65; 0,92]
|
0,85
|
фракции выброса левого желудочка
|
так
|
1417
|
0,74 [0,63; 0,87]
|
ни
|
3146
|
0,77 [0,68; 0,87]
|
0,71
|
Фракции выброса левого желудочка (%)
|
179
|
0,68 [0,44; 1,03]
|
≥ 35
|
4365
|
0,76 [0,69; 0,84]
|
0,58
|
Бета-блокаторы
|
так
|
3269
|
0,78 [0,69; 0,87]
|
ни
|
1359
|
0,71 [0,58; 0,86]
|
0,41
|
АПФ или блокаторы рецепторов к АИИ
|
так
|
3216
|
0,74 [0,66; 0,83]
|
ни
|
1412
|
0,79 [0,66; 0,95]
|
0,59
|
сердечные гликозиды
|
так
|
629
|
0,76 [0,59; 0,98]
|
ни
|
3999
|
0,76 [0,68; 0,84]
|
0,96
|
Блокаторы кальциевых каналов (с)
|
так
|
638
|
0,63 [0,48; 0,82]
|
ни
|
3990
|
0,78 [0,70; 0,87]
|
0,15
|
Дронедарон лучше / плацебо лучше
|
(A) определяется по модели регрессии Кокса.
(B) Значение P - взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса.
(C) Блокаторы кальциевых каналов с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.
Подобные результаты были получены по количеству случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при уменьшении риска на 25,5% (p
В ходе исследования количество летальных исходов по любым причинам в группе, принимавшей дронедарон (116/2 301), и в группе, принимавшей плацебо (139/2 327), была сходной.
Поддержание синусового ритма. В исследованиях EURIDIS и ADONIS целом приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетание предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения или дронедарона 400 мг дважды в сутки (n = 828) или плацебо (n = 409), что назначали дополнительно к стандартным лекарственных средств (к которым принадлежали пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли хотя бы один документированный на ЭКГ эпизод фибрилляции / трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение не менее 1:00; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, принимавших амиодарон, примерно через 4:00 после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительного переносимости лечения. Другие антиаритмические препараты отменяли минимум за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, к приему первой дозы исследовательского препарата.
Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к европеоидной расы (97%) и были мужского пола (69%). Среди сопутствующих заболеваний чаще всего встречались артериальная гипертензия (56,8%) и органические заболевания сердца (41,5%), в том числе ишемическая болезнь сердца (21,8%).
По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отдалял наступления первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон уменьшал риск первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий в течение 12 месяцев исследовательского периода на 25% (p = 0,00007). Медиана времени с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий в группе дронедарона составила 116 дней, что было в 2,2 раза продолжительнее, чем в группе плацебо (53 дня).
В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400 мг дважды в сутки) и с амиодарона (600 мг в сутки в течение 28 дней, далее по 200 мг в сутки), которые предназначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациентов с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые был принят первый рецидив ФП или преждевременную отличие исследовательского препарата из-за его непереносимость или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составила 75% в группе дронедарона и 59% в группе амиодарона (отношение рисков (ОР ) = 1,59, p-значения по логарифмическим ранговым критерием
В группе пациентов, принимавших дронедарон, была выше частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи (12,9% по сравнению с 5,1%).
Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца или пациенты, которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца. В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшение течения существующей сердечной недостаточности и имели по крайней мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии покоя (III или IV функциональный класс по NYHA) или пароксизмальной ночной одышку течение месяца перед госпитализацией.
Это исследование было остановлено досрочно в связи с замеченными различиями в количестве случаев летального исхода на фоне приема дронедарона (25 пациентов в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения »).
Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий.
Исследование PALLAS было рандомизированное плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая пользу дронедарона 400 мг, что применяется дважды в сутки в дополнение к стандартной терапии пациентам с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (с застойной сердечной недостаточностью ~ 9%, ишемической болезнью сердца ~ 41 %, ранее перенесенным инсультом или ТИА ~ 27%; ФВ ЛЖ ≤ 40% ~ 20,7% и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18%). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо = 1577; дронедарон = 1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо = 33; дронедарон = 80; ОР = 2,49 (1,66-3,74) ]; инсульта [плацебо = 8; дронедарон = 17; ОР = 2,14 (0,92-4,96)] и летальному исходу из-за сердечно-сосудистую патологию [плацебо = 6; дронедарон = 15; ОР = 2,53 (0,98-65,3)] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Фармакокинетика
Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после приема вместе с пищей (по крайней мере на 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом «первого прохождения» биодоступность дронедарона (что принимается во время еды) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2-4 раза. После приема вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловий метаболит) достигается в течение 3-6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается в течение 4-8 дней лечения, а среднее отношение кумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг / мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобная экспозиции первичной соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутилу меняется умеренно зависимости от дозы: двукратное увеличение дозы приводит приблизительно к 2,5-3 разового повышения значения Cmax и AUC.
Распределение. Связывания дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7% и 98,5% соответственно и является ненасыщаемой. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После введения препарата объем распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.
Метаболизм. Дронедарон экстенсивно метаболизируется преимущественно при участии фермента CYP 3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Главным путем метаболизма препарата является его N-дебутилування с образованием основного циркулирующего активного метаболита и с последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита - пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют МАО (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). N-дебутиловий метаболит проявляет фармакодинамическом активность, но у 3-10 раз менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологической действия дронедарона у человека.
Вывод. После приема меченого радиоактивным изотопом препарата примерно 6% введенной дозы екскретувалися с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизмененной первичной соединения), и 84% - с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л / час. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет примерно 25-30 часов, а его метаболита N-дебутилу - примерно 20-25 часов. После завершения лечения Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приема препарата.
Особые категории пациентов. Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП аналогична таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы, как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов имеет ограниченное влияние на дронедарон.
Пол. Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3-1,9 раза выше по сравнению с таковой у мужчин.
Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований дронедарона 73% были в возрасте от 65 лет, а 34% - в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47% (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Влияние печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивался из (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона НЕ оценивалась в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидается, поскольку изменена соединение вообще не выводится с мочой и только примерно 6% дозы введенного препарата выводится с мочой в виде метаболитов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности. Дронедарон не проявлял ни генотоксического эффекта по результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырех исследований in vitro.
По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарных саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все - на фоне применения высшей из исследуемых доз препарата (что соответствовало дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата в 5- 10 раз больше той, которая обусловлена применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не является предраковыми состояниями но не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.
В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и оборотный фосфолипидоз (кумуляции пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида исследовательских животных и незначительное для человека.
При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат в значительной степени влиял на эмбриофетальной развитие, вызывая такие эффекты как увеличение постимплантацийних потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.