Фармакодинамика
«Янумет» представляет собой комбинацию двух гипогликемических лекарственных средств с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, что предназначено для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
СитаглиптинЯвляется активным при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не угнетает активности родственных ферментов ГЧП-8 или ГЧП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.
Одновременное введение ситаглиптина и метформина дает малый дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.
Метформин. Это лекарственное средство группы бигуанидов, оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
В рандомизированном исследовании TECOS, проведенном с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, применяли ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73м2) или плацебо (7339), которые были добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рШКФ < 30 мл/мин/1,73м2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рШКФ < 60 мл/мин/1,73м2).
В течение исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (- 0,32 - 0,27) p < 0,001.
Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом II типа (таблица 1).
Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек (Таблица 1).
|
Ситаглиптин 100 мг
|
Плацебо
|
Относительный риск (95% ДИ)
|
p-значени准
|
N (%)
|
Частота возникновения на 100 пациенто-лет*
|
N (%)
|
Частота возникновения на 100 пациенто-лет*
|
Анализ популяции пациентов, которым было назначено лечение
|
Количество пациентов
|
7332
|
7339
|
|
|
Первичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)
|
839 (11,4)
|
4,1
|
851 (11,6)
|
4,2
|
0,98 (0,89-1 , 08)
|
< 0,001
|
Вторичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)
|
745 (10,2)
|
3,6
|
746 (10,2)
|
3,6
|
0,99 (0,89-1, 10)
|
< 0,001
|
Вторичная конечная точка
|
Сердечно-сосудистая смерть
|
380 (5,2)
|
1,7
|
366 (5,0)
|
1,7
|
1,03 (0,89-1,19)
|
0,711
|
Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без них)
|
300 (4,1)
|
1,4
|
316 (4,3)
|
1,5
|
0,95 (0,81-1,11)
|
0,487
|
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без них)
|
178 (2, 4)
|
0,8
|
183 (2,5)
|
0,9
|
0,97 (0,79-1,19)
|
0,760
|
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
|
116 (1,6)
|
0,5
|
129 (1,8)
|
0,6
|
0,90 (0,70-1,16)
|
0,419
|
Смерть по любой причине
|
547 (7,5)
|
2,5
|
537 (7,3)
|
2,5
|
1,01 (0,90-1,14)
|
0,875
|
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности *
|
228 (3,1)
|
1,1
|
229 (3,1)
|
1,1
|
1,00 (0,83-1,20)
|
0,983
|
* Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения лекарственного средства на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).
† На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.
Фармакокинетика
МеханизмДействия. «Янумет». Комбинированные таблетки «Янумет» (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными отдельному приему соответствующих доз ситаглиптина фосфата («Янумет») и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при комбинировании в таблетке фиксированных доз лекарственных средств.
Всасывание.
Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Тmax) через 1-4 часа после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме составлял 8,52 мкмоль-ч, а Сmax - 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не влияет на фармакокинетику препарата.
Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально к дозе. Пропорциональность к дозе не установлена для показателей Сmax и С24 ч (Сmax рос более чем пропорционально дозе, тогда как С24 ч рос менее пропорционально дозе).
Метформина гидрохлорид. после приема метформина Tmax достигается через 2,5 часа. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, что выделяется с фекалиями, составляет 20-30%.
Всасывание метформина после перорального приема имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
Одновременный прием лекарственного средства с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 25%, а также 35 минутный задержкой в достижении пиковой плазменной концентрации (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.
Распределение.
Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, что обратно связывается с белками плазмы, относительно невелика (38%).
Метформин. Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, скорее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм.
Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация лекарственного средства минимальна.
После введения [14С]-меченого ситаглиптина внутренне примерно 16% введенной радиоактивности экскретировались в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, что не делают любого вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенное участие принимает также изофермент CYP2C8. Данные іn vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не угнетает изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СYP3А4 и СYP1А2.
Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.
Выведение.
Ситаглиптин. После приема [14С]-меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13% - через кишечник и 87% - с мочой. Период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс - около 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.
Вывод ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.
Метформин. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин; это означает, что лекарственное средство выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с сахарным диабетом II типа.
Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна таковой как у здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции лекарственного средства при применении в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек.
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин) отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптина примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (СКФ < 30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC росло в 4 раза. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 часа, который начинали через 4 часа после применения лекарственного средства из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек период плазменного полувыведения лекарственного средства увеличивается, а почечный клиренс снижается (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤ 9 по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы ситаглиптина не нужна. Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови приблизительно на 19% выше этого показателя у более молодых пациентов.