Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения
Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом и количеством выжженных за день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам в возрасте старше 35 лет, которые курят (см. раздел «Противопоказания»).
Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания
Применение препарата Ярина Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений.
Исходя из имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития венозной тромбоэмболии (ВTE), чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВTE, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина Плюс у женщины, ранее не применявших КОК, и у женщины, переходящей из другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона с учетом вероятности развития ВTE. Дополнительно к другим факторам, по которым применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВTE относятся курение, ожирение и ВTE в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).
В ряде исследований сравнивали риск ВТЕ у женщин, принимавших препарат Ярина (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, применявших другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводимых по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2.
Таблица 2
Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат Ярина, по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов.
Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации)
Популяция исследования
|
Препарат сравнения (все препараты – низкодозированные КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0,04 мг)
|
Относительный риск (ВР)
(95% ДИ)
|
i3 Индженикс
(Сигер, 2007 г.)
Женщины, начинающие применение
|
Все КОК, которые были в США во время проведения исследованияб
|
АД: 0,9
(0,5-1,6)
|
евро
(Динджер, 2007 г.)
Женщины, начинающие применениеа
|
Все КОК, которые были в Европе во время проведения исследованияс
Левоноргестрел/ЕЕ
|
АД: 0,9
(0,6-1,4)
АД: 1,0
(0,6-1,8)
|
Исследование за финансирование FDA (2011)
Женщины, не пользовавшиеся комбинированными гормональными контрацептивами, по меньшей мере, в течение предыдущих 6 месяцев. а
Все женщины, применяющие комбинированные гормональные контрацептивыа
(в том числе начинающие и продолжающие применение комбинированного гормонального контрацептива, изучаемого в исследовании)
|
Другие КОК, имеющиеся при проведении исследованияг
Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ
Другие КОК, имеющиеся при проведении исследованияг
Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ
|
АД: 1,8
(1,3-2,4)
АД: 1,6
(1,1-2,2)
АД: 1,7
(1,4-2,1)
АД: 1,5
(1,2-1,8)
|
А) в том числе женщины, не пользовавшиеся комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев
- b) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норетиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиол диацетат
С) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норетиндрон.
- d) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норетиндрон или левоноргестрел.
Кроме вышеприведенных «регуляторных исследований» также проводились другие исследования с разными целями. В общей сложности было проведено два проспективных когортных исследования (см. таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, продолжительном активном мониторинговом исследовании (LASS), не привлекали дополнительных лиц, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США за финансирование FDA (см. таблицу 2) и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме того, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). В дополнение к этому проводилось два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на Рис. 1.
Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#)
Отношения рисков отражены на логарифмической шкале; отношение рисков
*Препарат сравнения «другие КОК», в том числе содержание левоноргестрела.
†LASS – продолжение исследования EURAS.
#Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; и) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; г) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место
(Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долговременное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование за финансирование FDA (Sidney 2011), Датское исследование, Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)10).
Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, которые не применяли их, частота возникновения ВТЭ в период беременности еще больше, особенно в послеродовой период (см. рис.2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, пользующихся КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщин. Высокий риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные крупного проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют сделать предположение, что такое повышение риска, если сравнивать с лицами, не принимающими КОК, является самым высоким в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приема (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого).
После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.
На рис.2 отражен риск развития ВТЭ у женщин, не являющихся беременными и не использующих оральные контрацептивы; для женщин, принимающих оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10000 женщин, не являющихся беременными и не принимающих оральные контрацептивы, в течение 1 года выяснится, что ВТЭ возникнет у 1-5 из таких женщин.
Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ
*Данные по беременности рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7 – 27 случаев на 10000 женщин-лет.
При возможности необходимо прекратить применение Ярина Плюс по крайней мере за 4 недели до больших операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 нед после таких операций.
Женщины, не кормящие грудью, могут начинать прием препарата Ярина Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 нед после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается.
Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития этих расстройств.
Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (35 лет), больных артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также увеличивает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.
Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.
Применение препарата Ярина Плюс следует прекратить при потере зрения невыясненной этиологии, проптозе, диплопии, отеке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно обследовать выявление возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»).
Гиперкалиемия
Препарат Ярина Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, в течение курса лечения необходимо контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность осуществления мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, проходящих сопутствующую длительную терапию с применением мощного ингибитора цитохрома CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВХС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Рак молочной железы и репродуктивных органов
Женщинам, которые болеют или болели ранее раком молочной железы, не следует принимать препарат Ярина Плюс, поскольку рак молочной железы – это гормонозависимая опухоль.
Есть убедительные подтверждения того, что КОК не увеличивают частоту развития рака молочных желез. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях выдвигалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочных желез, данные последних исследований не подтверждают этот факт.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами.
Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека.
Заболевание печени
При появлении желтухи применение препарата Ярина Плюс прекращают. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не вернутся в норму и будет исключена причинная связь с приемом КОК.
Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчетам этот риск составляет 3,3 случая на 100000 женщин, принимающих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальные исходы из-за внутрибрюшного кровотечения.
Исследования показали повышение риска развития печеночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек.
В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени при применении КОК.
У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, ассоциирующегося с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, вызванным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.
Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С
В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВМН), включая некоторые случаи повышение более чем в 20 раз выше ВМН, наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Прежде чем начать терапию комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без добавления дасабувира (см. раздел «Противопоказания»), следует прекратить применение препарата Ярина Плюс. Восстановить применение Ярина Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса применения лекарственных средств для терапии вирусного гепатита С.
Повышение АД
У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение Ярина Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с другими сосудистыми заболеваниями не должны принимать КОК.
У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота артериальной гипертензии растет с увеличением концентрации прогестина.
Заболевание желчного пузыря
Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, применяющих КОК.
Воздействие на углеводный и липидный обмен
Женщины с предрасположенностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением при применении препарата Ярина Плюс. КОК могут вызвать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.
Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.
У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.
Головная боль
Если у женщины, принимающей препарат Ярина Плюс, возникают головные боли, которые имеют рецидивирующий характер, являются стойкими или интенсивными, следует тщательно изучить случай и, в случае необходимости, отменить применение Ярина Плюс.
Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне применения КОК (что может быть предшественником цереброваскулярного расстройства) может служить основанием для немедленной отмены КОК.
Нерегулярные кровотечения
На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрицикловые) кровотечения и кровомазание, особенно в первые три месяца приема. В случае устойчивых кровотечений или появления кровотечения после предварительного регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.
Данные десяти клинических исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина (N = 2467) показали, что количество женщин, применявших препарат Ярина и у которых были незапланированные кровотечения, уменьшилось с 12% в цикле 2 до 6% (цикл 13). 25 пациенток с 3009 года в ходе исследований применения препарата Ярина® и препарата Ярина® Плюс (
Среднее количество дней кровотечения у большинства пациенток (86-88%) составило 4-7 дней. У пациенток, применявших препарат Ярина Плюс, может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям пациенток в дневниках, проанализированных в ходе исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина, в течение 2-13 циклов, от 6 до 10% имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приемом противозачаточных таблеток, особенно если такие нарушения отмечались ранее.
При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть возможность беременности. Если пациентка не соблюдала назначенный режим применения препарата (пропустила прием одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать вероятность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим применения препарата и у нее отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.
Применение КОК перед беременностью или ранних сроках беременности
Расширенные эпидемиологические исследования не показали повышения риска появления врожденных пороков развития плода у женщин, принимавших оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлены признаки тератогенного эффекта, в том числе не определены аномалии развития сердца и дефекты уменьшения конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности следует прекратить прием препарата Ярина Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов.
Оральные контрацептивы не следует применять для индуцирования кровотечения отмены в качестве теста на беременность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Депрессия
Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжелой степени препарат Ярина Плюс следует отменить.
Воздействие на результаты лабораторных исследований
Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, включая факторы коагуляции, уровень липидов, толерантность к глюкозе и связывающие белки. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12.
Мониторинг
Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.
Другие состояния
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазма беременных. Женщины с предрасположенностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.
Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.
Каждая таблетка оранжевого цвета содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.