ПЕР'ЄТА концентрат для інфузій 420мг фл. 14мл №1

 

міжнародна непатентована назва: pertuzumab;

основні властивості лікарської форми: препарат являє собою прозору або злегка опалесцюючу, безбарвного або світло-жовтого кольору рідину.

 

діюча речовина: 1 флакон (14 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 420 мг (30 мг/мл) пертузумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, цукроза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

 

Форма випуску. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Код за АТС L01X C13. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

 

Пертузумаб являє собою рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла IgG1, які продукуються шляхом використання технології рекомбінантної ДНК в клітинах яєчника китайського хом’яка. Пертузумаб вибірково взаємодіє з позаклітинним доменом білка (субдомен ІІ), який відповідає за димеризацію HER2 (рецептора епідермального фактору росту людини 2-го типу). Зв’язування пертузумабу з субдоменом ІІ блокує процес ліганд-залежної гетеродимеризації HER2 з іншими білками сімейства HER, включаючи EGFR (рецептор епідермального фактору росту людини), HER3 (рецептор епідермального фактору росту людини 3-го типу) і HER4 (рецептор епідермального фактору росту людини 4-го типу). У результаті пертузумаб інгібує ліганд-ініційовану передачу внутрішньоклітинних сигналів двома основними шляхами: мітоген-активованої протеїнкінази (МАР) і фосфоінозитид-3-кінази (PI3K). Пригнічення даних сигнальних шляхів здатне призвести до зупинки росту клітин і апоптозу, відповідно. Крім того, пертузумаб сприяє активації антитіло-залежної клітинної цитотоксичності.

Пертузумаб у вигляді моноагента інгібує проліферацію клітин пухлини людини. Показане підсилення протипухлинної активності пертузумабу на моделях ксенотрансплантатів з гіперекспресією HER2 при його застосуванні в комбінації з трастузумабом.

Був виконаний популяційний фармакокінетичний аналіз за результатами, отриманими за участю 481 пацієнта, які брали участь у різних клінічних дослідженнях (І, ІІ і ІІІ фази) з різними типами розповсюджених злоякісних новоутворень, які отримували препарат Пер’єта^® в режимі монотерапії або у режимі комбінованої терапії в дозах від 2 до 25 мг/кг з частотою введення кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Препарат Пер’єта^® вводиться в вигляді внутрішньовенної інфузії. Дослідження інших шляхів введення не проводилися.

В усіх клінічних дослідженнях об’єм розподілу в центральній камері (Vc) і об’єм розподілу в периферичній камері  у типового пацієнта становив 3,11 л і 2,46 л, відповідно.

Метаболізм препарату Пер’єта^® не вивчався. Як і інші антитіла, пертузумаб в основному піддається катаболізму.

Середній кліренс препарату Пер’єта^® становив 0,235 л/день і середній період напіввиведення становив 18 днів.

Препарат Пер’єта^® демонструє лінійну фармакокінетику в рекомендованому діапазоні доз.

На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося суттєвої різниці в фармакокінетичних параметрах препарату Пер’єта^® між пацієнтами віком < 65 років (n=306) і пацієнтами віком ≥ 65 років (n=175).

Спеціальні дослідження фармакокінетики препарату Пер’єта^® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу експозиція пертузумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеню (кліренс креатиніну від 60 до 90 мл/хв., n=200) і нирковою недостатністю середнього ступеню (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв., n=71) була подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну вище 90 мл/хв., n=200). Не спостерігалося зв’язку між кліренсом креатиніну і експозицією пертузумабу при кліренсі креатиніну в діапазоні від 27 дo 244 мл/хв.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про відсутність різниці у фармакокінетичних параметрах залежно від віку, статі і етнічної належності (японці у порівнянні з неяпонцями). Початковий рівень альбуміну і безжирова маса тіла є найбільш важливими коваріатами, які впливають на кліренс. Кліренс знижується у пацієнтів з більш високою початковою концентрацією альбуміну і підвищується у пацієнтів з більш високою безжировою масою тіла. Однак був виконаний аналіз чутливості в рекомендованій дозі і режимі застосування препарату Пер’єта^®, результати якого показали, що при крайніх значеннях цих двох коваріат не спостерігалося суттєвого впливу на здатність досягати цільової рівноважної концентрації, виявленої в моделях ксенотранстплантата пухлини в доклінічних дослідженнях. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату Пер’єта^® залежно від цих коваріат.

 

Препарат Пер’єта^® показаний для застосування у комбінації з трастузумабом і доцетакселом у дорослих пацієнток з HER2-позитивним метастатичним або місцево рецидивуючим нерезектабельним раком молочної залози, які раніше не отримували попередню анти-HER2 терапію або хіміотерапію  з приводу метастатичного захворювання.

 

Спосіб застосування і дози.

Лікування препаратом Пер’єта^® має починатися під наглядом лікаря із досвідом лікування хворих на онкологічну патологію. Препарат Пер’єта^® має вводитися лише лікарем, підготованим до лікування анафілактичної реакції і  у відділеннях з наявністю повноцінного реанімаційного обладнання.

До початку лікування препаратом Пер’єта^® необхідно провести тестування на наявність пухлинної експресії HER2. Обов’язковим критерієм є 3+ бали за результатами імуногістохімічного аналізу (IHC) та/або ступінь ампліфікації ≥ 2,0 за результатами гібридизації in situ (ISH). Слід застосовувати точні і валідовані методи тестування.

Для точності і відтворюваності результату тестування слід проводити в спеціалізованій лабораторії з валідованими методами тестування. Для детальних інструкцій з приводу проведення тестування та інтерпретації його результатів див. інформацію щодо валідованих методів визначення HER2.

 

 

Рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Пер’єта^® становить 840 мг у вигляді 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Далі через кожні 3 тижні вводиться підтримуюча доза 420 мг у вигляді 30-60-хвилинної інфузії.

При застосуванні трастузумабу у комбінації з препаратом Пер’єта^® рекомендована початкова навантажувальна доза трастузумабу становить 8 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії з наступним введенням  підтримуючої дози 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні.

При застосуванні доцетакселу у комбінації з препаратом Пер’єта^® рекомендована початкова доза доцетакселу становить 75 мг/м², після чого препарат слід вводити в тій же дозі кожні 3 тижні. При хорошій переносимості в першому циклі доза доцетакселу може бути збільшена до                 100 мг/м² в наступних циклах.

Препарати слід застосовувати послідовно. Препарат Пер’єта^® і трастузумаб можуть вводитися у будь-якому порядку. Коли пацієнтка отримує доцетаксел, доцетаксел слід вводити після введення препарату Пер’єта^® і трастузумабу. Рекомендується спостереження за пацієнтом протягом від 30 до 60 хв. після кожної інфузії препарату Пер’єта^®, а також перед початком наступної інфузії трастузумабу або доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності лікування препаратом Пер’єта^® слід припинити.

Якщо час між двома послідовними інфузіями становив менше 6 тижнів, слід якнайшвидше ввести препарат у дозі 420 мг, не очікуючи наступного планового введення.

Якщо час між двома послідовними інфузіями становив 6 тижнів і більше, слід ввести препарат в початковій дозі 840 мг у вигляді 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Після цього продовжувати введення препарату у підтримуючій дозі 420 мг кожні 3 тижні у вигляді 30-60-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Зниження дози препарату Пер’єта^® не рекомендується.

Можна продовжувати терапію під час періодів зворотної мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, однак при цьому слід ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет виникнення ускладнень нейтропенії. З приводу корекції дози доцетакселу див. інструкцію для медичного застосування цього препарату.

Зниження дози трастузумабу не рекомендується (див. інструкцію про застосування трастузумабу).

Препарат Пер’єта^® слід відмінити у тому випадку, якщо відмінене лікування трастузумабом.

При відміні доцетакселу лікування препаратами Пер’єта^® і трастузумаб можна продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Введення препаратів Пер’єта^® і трастузумаб слід призупинити щонайменше на 3 тижні в наступних випадках:

Відновити лікування препаратами Пер’єта^® і трастузумаб можна у тому випадку, коли фракція викиду лівого шлуночка відновиться до рівня > 45 % або 40-45 % при зниженні на < 10 % пунктів у порівнянні із значеннями, які спостерігалися до лікування.

Якщо за даними повторної оцінки приблизно через 3 тижні фракція викиду лівого шлуночка не збільшиться або відбудеться її подальше зниження, лікування препаратами Пер’єта^® і трастузумаб слід відмінити, якщо тільки користь від їх застосування в кожному конкретному випадку не перевищує ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід зменшити швидкість інфузії або тимчасово припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції (див. розділ «Побічна дія»). Інфузію можна відновити при зменшенні симптомів. Для зменшення симптомів можна також застосовувати кисень, бета-агоністи, антигістамінні засоби, швидкі внутрішньовенні інфузії рідин і антипіретиків. Інфузію слід негайно припинити при розвитку реакції 4 ступеню за NCI-CTCAE (анафілаксія), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності пертузумабу у пацієнтів віком ≥ 65 років. Не спостерігалося суттєвої різниці в безпеці та ефективності пертузумабу між пацієнтами літнього віку (65-75 років) і дорослими пацієнтами віком < 65 років. Корекція дози у пацієнтів літнього віку ≥ 65 років не потрібна. Існують дуже обмежені дані щодо пацієнтів віком > 75 років.

Корекція дози препарату Пер’єта^® не потрібна у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеню. Рекомендацій щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок немає у зв’язку з обмеженими фармакокінетичними даними (див. розділ «Імунологічні та біологічні властивості»).

Безпека та ефективність препарату Пер’єта^® не вивчалися у пацієнтів з порушенням функції печінки. Тому спеціальних рекомендацій щодо дозування немає.

Безпека та ефективність препарату Пер’єта^® у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Препарат Пер’єта^® не застосовувався відповідним чином при метастатичному раку молочної залози у дітей.

Препарат Пер’єта^® слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно.

Для початкової дози рекомендована тривалість інфузії становить 60 хв. Якщо перша інфузія добре переноситься, подальші інфузії можна проводити протягом періоду 30-60 хв. (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат не містить ніяких антимікробних консервантів. Тому слід вжити запобіжні заходи для збереження стерильності приготованого розчину для інфузій. Розчин для інфузій має готувати медичний спеціаліст.

Препарат Пер’єта^® призначений лише для одноразового застосування. Препарат слід вводити лише у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Флакон не можна струшувати. 14 мл концентрату для розчину для інфузій слід відібрати із флакону і ввести його в інфузійний пакет (із полівінілхлориду або неполівінілхлориду) з 250 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Концентрація пертузумабу в 1 мл готового розчину становить приблизно 3,36 мг (840 мг/250 мл) пертузумабу для початкової дози при застосуванні двох флаконів препарату і приблизно 1,68 мг (420 мг/250 мл) для підтримуючої дози при застосуванні одного флакону препарату.

Після цього інфузійний пакет необхідно обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням препарат слід перевірити (візуально) на предмет відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. При виявленні зміни кольору або часток препарат застосовувати не слід. Розчин для інфузії вводять одразу ж після його приготування.

Готові (розведені) інфузійні розчини препарату Пер’єта^® фізично і хімічно стабільні протягом 24 годин при температурі не вище 30 ^оС. З мікробіологічної точки зору інфузійний розчин повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не використаний одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача, і зберігати готовий розчин можна не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 ^оС, якщо розведення проводились у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно місцевих вимог.

 

Безпека препарату Пер’єта^® вивчалася більше ніж у 1400 пацієнтів в пілотному дослідженні CLEOPATRA, а також в дослідженнях І і ІІ фази, які були проведені у пацієнтів із різними пухлинами, і які в основному отримували препарат Пер’єта^® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

У пілотному клінічному дослідженні CLEOPATRA 407 пацієнтів отримали щонайменше одну дозу препарату Пер’єта^® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом. Найчастішими побічними реакціями (які виникали з частотою більше 50 %) були діарея, алопеція і нейтропенія. Найчастішими побічними реакціями 3-4 ступеню тяжкості за NCI-CTCAE (версія 3) (які виникали з частотою більше 10 %) були нейтропенія, фебрильная нейтропенія та лейкопенія, а найчастішими серйозними побічними реакціями були нейтропенія, фебрильна нейтропенія і діарея. Смерть, пов’язана із лікуванням, спостерігалася у 1,2 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^®, і у 1,5 % пацієнтів в групі лікування плацебо, і основною причиною смерті була фебрильна нейтропенія та/або інфекція. Через 1 рік додаткового спостереження дисфункція лівого шлуночка спостерігалася з частотою менше 10 % у пілотному клінічному дослідженні CLEOPATRA (5,4 % у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта^®, і у 8,6 % пацієнтів групи плацебо, включаючи симптоматичну систолічну дисфункцію лівого шлуночка у 1,2 % групи пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта^®, і у 3,3 % пацієнтів групи плацебо).

Нижче наведені побічні реакції, які були зареєстровані в пілотному клінічному дослідженні CLEOPATRA, у якому препарат Пер’єта^® застосовувався у комбінації з доцетакселом і трастузумабом. Оскільки препарат Пер’єта^® застосовується у комбінації з доцетакселом і трастузумабом, важко встановити причинний зв’язок побічної реакції з відповідним лікарським засобом. Безпека препарату Пер’єта^® в дослідженнях І і ІІ фази в цілому була порівнювана з такою в дослідженні CLEOPATRA, хоча частота і профіль найбільш частих побічних реакцій залежали від режиму застосування препарату Пер’єта (у режимі монотерапії або з одночасним застосуванням інших протипухлинних засобів).

Для опису частоти побічних реакцій за класом систем органів MedDRA використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і    < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже поширені: інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт; поширені: пароніхія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, анемія.

Порушення з боку імунної системи: дуже поширені: гіперчутливість/анафілактична реакція¶, інфузійна реакція/синдром вивільнення цитокінів¶¶.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені: зниження апетиту†.

Психічні порушення: дуже поширені: безсоння.

Порушення з боку нервової системи: дуже поширені: периферична невропатія, периферична сенсорна невропатія, головний біль†, запаморочення, спотворення смаку.

Порушення з боку органа зору: дуже поширені: збільшення сльозовиділення.

Порушення з боку серця: поширені: дисфункція лівого шлуночка† (включаючи застійну серцеву недостатність).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені: задишка†, кашель†; поширені: плевральний випіт; непоширені: інтерстиційне захворювання легень.

Порушення з боку травної системи: дуже поширені: діарея†, блювання†, стоматит, нудота†, закреп†, диспепсія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені: алопеція, висипання†, порушення з боку нігтів, свербіж, сухість шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені: міальгія, артралгія.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже поширені: мукозит/запалення слизових оболонок, больові відчуття†, набряки†, підвищення температури, слабкість†, астенія†; поширені: озноб.

*включаючи побічні реакції з фатальним наслідком.

†за виключенням фебрильної нейтропенії, нейтропенії, лейкопенії, збільшення сльозовиділення, інтерстиційного захворювання легень, пароніхії і алопеції, всі побічні реакції були зареєстровані щонайменше у 1 % пацієнтів, які брали участь у дослідженнях монотерапії препаратом Пер’єта^®, хоча на думку дослідників вказані побічні реакції не обов’язково були пов’язані із застосуванням препарату Пер’єта^®. Дуже поширені побічні реакції (зареєстровані з частотою ≥ 10 % у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта^® в режимі монотерапії), позначені позначкою †.

¶ Гіперчутливість/анафілактична реакція відображає в даному випадку групу термінів.

¶¶ Інфузійна реакція/синдром вивільнення цитокінів включає ряд різних термінів, див. нижче «Інформація щодо окремих побічних реакцій».

 

У пілотному дослідженні CLEOPATRA побічні реакції реєструвалися рідше після припинення терапії доцетакселом. Після відміни доцетакселу всі побічні реакції в групі лікування препаратами Пер’єта^® і трастузумаб реєструвалися з частотою < 10 %, за винятком діареї               (19,1 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (12,8 %), висипання (11,7 %), головного болю            (11,4 %), слабкості (11,1 %).

Інфузійною реакцією в пілотному дослідженні вважалася будь-яка реакція (незалежно від причинного зв’язку), описана як гіперчутливість, анафілактична реакція, гостра інфузійна реакція чи синдром вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день інфузії. У пілотному дослідженні CLEOPATRA вводилася початкова доза препарату Пер’єта^® за день до введення трастузумабу і доцетакселу з метою вивчення Пер’єта^®-асоційованих реакцій. У перший день введення лише препарату Пер’єта^® загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8 % в групі плацебо і 13 % в групі лікування препаратом Пер’єта^®, при цьому більшість інфузійних реакцій були легкого чи помірного ступеню тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою > 1 %) в групі лікування препаратом Пер’єта^® були підвищення температури, озноб, слабкість, головний біль, астенія, гіперчутливість і блювання.

Під час другого курсу (при введенні всіх лікарських засобів в той самий день) найбільш частими інфузійними реакціями (які реєструвалися з частотою > 1 %) в групі лікування препаратом Пер’єта^® були слабкість, спотворення смаку, гіперчутливість, міальгія і блювання.

У пілотному дослідженні CLEOPATRA загальна частота реакцій гіперчутливості/анафілаксії (не включаючи гострі інфузійні реакції/синдром вивільнення цитокінів) під час повного періоду лікування становила 9,1 % в групі плацебо і 10,8 % в групі лікування препаратом Пер’єта^®, з яких 2,5 % і 2 % були 3-4 ступеню тяжкості за NCI-CTCAE, відповідно. В цілому, у 2 пацієнтів з групи плацебо і у 4 пацієнтів із групи лікування препаратом Пер’єта^® виникли реакції, описані дослідником як анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»).

В цілому, більшість реакцій гіперчутливості були легкого чи помірного ступеню тяжкості і зникли після відповідного лікування. За результатами аналізу реакцій гіперчутливості після зміни режимів дозування препаратів було встановлено, що явища гіперчутливості були пов’язані з інфузіями доцетакселу.

У пілотному дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування виникла щонайменше одна подія лейкопенії (у 62,4 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^® і у 58,2 % пацієнтів в групі плацебо), з яких більшість були у вигляді нейтропенії. Фебрильна нейтропенія виникла у 13,8 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^® і у 7,6 % пацієнтів в групі плацебо. В обох групах лікування кількість пацієнтів, у яких виникла фебрильна нейтропенія, була найбільшою під час першого курсу лікування і після цього стабільно зменшилася. Збільшена частота виникнення фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів з азіатських країн в обох групах лікування у порівнянні з пацієнтами інших рас і інших географічних регіонів. Серед пацієнтів з азіатських країн частота фебрильної нейтропенії була вище в групі лікування препаратом Пер’єта^® (26 %) у порівнянні з групою плацебо (12 %).

 

У пілотному клінічному дослідженні CLEOPATRA діарея виникла у 66,8 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^® і у 46,3 % пацієнтів в групі плацебо. Більшість випадків були легкого або помірного ступеню тяжкості і виникали протягом перших кількох курсів лікування. Частота виникнення діареї 3-4 ступеню тяжкості за NCI-CTCAE становила 7,9 % у пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^® і у 5 % пацієнтів в групі плацебо. Середня тривалість найдовшого епізоду становила 17 днів в групі лікування препаратом Пер’єта^® і 8 днів в групі плацебо. Діарея добре піддавалася корекції у результаті проактивного застосування протидіарейних препаратів.

Висипання виникали у 45,2 % пацієнтів в групі лікування препаратом Пер’єта^® у порівнянні з          36 % пацієнтів в групі плацебо. Більшість випадків були 1 або 2 ступеню тяжкості і виникали протягом перших двох курсів лікування, добре відповідали на стандартне лікування, зокрема місцеве або пероральне лікування акне.

Частота випадків зниження числа нейтрофілів 3-4 ступеню тяжкості за класифікацією                NCI-CTCAE (версія 3) приблизно була однаковою в двох групах лікування (у 85,9 % пацієнтів групи лікування препаратом Пер’єта^® і у 86,6 % в групі плацебо, включаючи 61 % і 64,3 % пацієнтів з нейтропенією 4 ступеню тяжкості, відповідно).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до пертузумабу або до будь-якого компонента препарату (див. розділ «Якісний та кількісний склад»).

 

Максимальна переносима доза препарату Пер’єта^® не встановлена. У клінічних дослідженнях не вивчалися одноразові дози, які перевищують 25 мг/кг (1727 мг).

У випадку передозування необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з метою виявлення ознак або симптомів побічних реакцій і призначення відповідного симптоматичного лікування.

 

З метою покращення відстежування застосування біологічного лікарського засобу слід правильно записувати торгову назву призначеного лікарського засобу в історію хвороби пацієнта.

На фоні застосування препаратів, які блокують активність HER2, включаючи препарат Пер’єта^®, спостерігалося зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни або променеву терапію на область грудної клітки, ризик зниження фракції викиду лівого шлуночка може бути вище. У пілотному дослідженні CLEOPATRA застосування препарату Пер’єта^® у комбінації з трастузумабом і доцетакселом не супроводжувалося підвищенням частоти симптоматичної систолічної дисфункції лівого шлуночка або зниження фракції викиду лівого шлуночка у порівнянні із застосуванням лише плацебо і трастузумабу і доцетакселу (див. розділ «Побічна дія»).

Препарат Пер’єта^® не вивчався у пацієнток із: значенням фракції викиду лівого шлуночка до лікування ≤ 50 %; застійною серцевою недостатністю в анамнезі; зниженням фракції викиду лівого шлуночка до < 50 % під час попередньої ад’ювантної терапії трастузумабом; станах, при яких може порушуватися функція лівого шлуночка (неконтрольована артеріальна гіпертензія, недавно перенесений інфаркт міокарда, серйозні порушення серцевого ритму, які потребують лікування, або попереднє лікування антрациклінами з кумулятивною дозою доксорубіцину або еквівалентного препарату > 360 мг/м²).

Фракцію викиду лівого шлуночка слід оцінювати перед призначенням препарату Пер’єта^® та кожні 3 цикли під час лікування для того, щоб впевнитися, що фракція викиду лівого шлуночка знаходиться в межах нормальних значень. Якщо фракція викиду лівого шлуночка становить менше 40 % або 40-45 % при зниженні на ≥ 10 % пунктів від початкового рівня до лікування, застосування препарату Пер’єта^® і трастузумабу слід призупинити. Приблизно через 3 тижні визначення фракції викиду лівого шлуночка слід повторити. Якщо після повторної оцінки фракція викиду лівого шлуночка не покращилася або відбулося її подальше зниження, слід розглянути питання про відміну препаратів Пер’єта^® і трастузумаб, якщо тільки не буде прийняте рішення, що перевага їх застосування переважає ризик для конкретного пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

При застосуванні препарату Пер’єта^® можливе виникнення інфузійних реакцій і реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічна дія»). При введенні препарату Пер’єта^® слід уважно спостерігати за пацієнтом протягом першої інфузії і протягом 60 хвилин після її закінчення, а також протягом наступних інфузій і протягом 30-60 хвилин після їх завершення. При виникненні інфузійної реакції слід сповільнити швидкість інфузії або перервати її і провести відповідні лікувальні заходи. Ретельний нагляд за пацієнтом і оцінка його стану рекомендуються до повного зникнення ознак і симптомів. Препарат Пер’єта^® слід повністю відмінити при розвитку реакцій гіперчутливості 4 ступеню тяжкості за NCI-CTCAE (анафілаксія), бронхоспазму чи гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У пацієнтів, які отримують лікування препаратами Пер’єта^®, трастузумабом і доцетакселом, підвищений ризик розвитку фебрильної нейтропенії у порівнянні із пацієнтами, які отримують плацебо, трастузумаб і доцетаксел, особливо протягом перших трьох циклів лікування (див. розділ «Побічна дія»). Оскільки надир числа нейтрофілів був подібний у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Пер’єта^®, і у пацієнтів, які отримували плацебо, вища частота виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримували препарат Пер’єта^®, може асоціюватися з вищою частотою мукозиту і діареї у цих пацієнтів. Слід розглянути питання про симптоматичне лікування мукозиту і діареї. У пілотному дослідженні CLEOPATRA не повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії після відміни доцетакселу.

 

Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Пер’єта^® і протягом 6 місяців після отримання останньої дози препарату Пер’єта^®.

На сьогодні існують обмежені дані щодо застосування препарату Пер’єта^® вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Не рекомендується застосовувати препарат Пер’єта^® під час вагітності, а також у жінок дітородного віку, які не застосовують методи контрацепції.

Оскільки IgG людини секретуються в молоко людини, і потенційна вірогідність всмоктування і шкоди для дитини невідома, слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення лікування, враховуючи користь грудного годування для дитини, а також користь лікування препаратом Пер’єта^® для жінки (див. розділ «Імунологічні та біологічні властивості»).

Спеціальні дослідження у тварин не проводилися з метою оцінки впливу пертузумабу. Існують лише обмежені дані, отримані в дослідженнях токсичності багаторазових доз, у відношенні ризику виникнення побічних ефектів щодо чоловічої репродуктивної системи. Побічні реакції не спостерігалися у статево зрілих самок яванських макак, яким вводився пертузумаб.

 

Безпека та ефективність препарату Пер’єта^® у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Препарат Пер’єта^® не застосовувався відповідним чином при метастатичному раку молочної залози у дітей.

 

На основі повідомлених побічних реакцій не очікується, що препарат Пер’єта^® буде впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції, слід радити не керувати автотранспортом та не працювати з механізмами до моменту зникнення симптомів.

 

Не спостерігалося  фармакокінетичної взаємодії між препаратом Пер’єта^® і трастузумабом або Пер’єта^® і доцетакселом у піддослідженні 37 пацієнтів у рандомізованому пілотному дослідженні CLEOPATRA. Крім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося ознак взаємодії між препаратом Пер’єта^® і трастузумабом, і між препаратом Пер’єта^® і доцетакселом.

У чотирьох дослідженнях вивчався вплив препарату Пер’єта^® на фармакокінетику наступних цитотоксичних засобів при одночасному застосуванні: доцетаксел, гемцитабін, ерлотиніб і капецитабін, відповідно. Немає даних про фармакокінетичну взаємодію між препаратом Пер’єта^® і будь-яким з цих препаратів. Фармакокінетика препарату Пер’єта^® в цих дослідженнях була порівнювана з такою, що спостерігалася в дослідженнях монотерапії.

 

Не спостерігалося ознак несумісності препарату Пер’єта^® з полівінілхлоридними або неполівенілхлоридними поліолефіновими (у тому числі поліетиленовими) інфузійними пакетами.

Препарат Пер’єта^® несумісний з 5 % розчином глюкози. Розведення в такому розчині призводить до хімічної і фізичної нестабільності препарату Пер’єта^®.

Препарат Пер’єта^® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування і дози».

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в зовнішній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови відпуску. За рецептом.

 

По 14 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі (30 мг/мл). По 1 флакону разом з інструкцією про застосування в картонній коробці.

 

Виробництво нерозфасованої продукції, первинне пакування, випробування контролю якості. Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина

Адреса: Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Німеччина

Вторинне пакування. Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Вурмісвег, СН-4303 Кайсераугст, Швейцарія

Випуск серії. Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

 

 

Департамент з питань якості медичної та фармацевтичної допомоги МОЗ України (01021,                 м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. (044) 200-07-93); Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел. (044) 393-75-86), ТОВ «Рош Україна» (01030 м. Київ, вул. Б.Хмельницького, 19-21,                       БЦ «Леонардо» 10 поверх; тел.: (044) 354-30-40; факс: (044) 354-30-41) і на адресу підприємства-виробника.