Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует проводить строго в соответствии с инструкцией.
Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином.
Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м 2 каждые 3–4 недели) вызывает побочные проявления, в общем сходные с возникающими при применении стандартных доз (2 каждые 3–4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита.
Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.
Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора гипохлорита натрия 10%. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации гидрохлорида эпирубицина. При попадании на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом.
Сердечная функция. Кардиотоксичность представляет собой риск при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.
Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина состоят в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения ST сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.
Поздние (т. е. замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия.
Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу.
Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро растет у пациентов, применяющих более высокие кумулятивные дозы гидрохлорида эпирубицина более 900 мг/м 2 ; Превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.
Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска серьезной сердечной недостаточности.
Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения гидрохлорида эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка ФВЛЖ с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.
Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м 2 следует с особой осторожностью.
Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с эпирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.
Сердечная недостаточность [класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, проходящих монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальное последствие.
Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента при хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.
Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если используются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.
Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, следует применять стандартные препараты.
Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска.
Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антрацендионов аддитивна.
Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать в начале и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающего дозу.
Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10 и 14 днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно носят временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.
Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное последствие.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с или без предлейкемической фазы, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с разрушающими ДНК антинеопластическими средствами в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, через несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.
Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарная система.
До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.
У пациентов с повышенными печеночными уровнями (билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса с дальнейшим ростом общей токсичности эпирубицина гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печени не следует принимать эпирубицин.
Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (5 мг/дл) необходима коррекция дозы.
Реакции в месте ввода. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация. Экстравазация эпирубицина гидрохлорида в процессе введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения гидрохлорида эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента может быть облегчена путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 ч с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.
Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина гидрохлорида были зарегистрированы частные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).
Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Восполнение потери жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.
Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям . Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Умерщвленные или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.
Воздействие на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует использовать соответствующие контрацептивные средства во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей после терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Дополнительные предупреждения и оговорки относительно других путей введения .
Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может привести к появлению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях).
Интраартериальное введение. Интраартериальное введение эпирубицина гидрохлорида (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после в/в и/или вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка и сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.
Добавки. Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия/мл. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.
Эпирубицин может вызвать окраску мочи в красный цвет в течение 1–2 суток после введения.
Срок годности раствора для инфузий после разбавления.
Химическая и физическая стабильность готового раствора Эпирубицин «Эбеве», разведенного соответствующей средой для инфузий (5% раствором глюкозы, 0,9% раствором хлорида натрия) до получения концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.
При хранении при комнатной температуре эти растворы остаются устойчивыми в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света.
С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30–80 мг гидрохлорида эпирубицина на 50 мл физиологического раствора.
Риск микробной контаминации существует на всех этапах производства.
