Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их последствия, описанные ниже и в других разделах, могут представлять противопоказания к применению, если только циклофосфамид не применять для лечения опасных для жизни состояний. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемых преимуществ.
Предостережение
Миелосупрессия (угнетение функций костного мозга), иммуносупрессия, инфекции
Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессии и значительное угнетение иммунных реакций.
Индуцированная циклофосфамидом миелосупрессия может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (которая связана с более высоким риском эпизодов кровотечения) и анемию.
Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальных инфекций. Также сообщалось о случаях сепсиса и септического шока. Среди инфекций, о которых сообщалось на фоне лечения циклофосфамидом, были пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. Сообщалось о восстановлении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, больными гепатитом в анамнезе, поскольку отмена препарата Эндоксан® может привести к реактивации гепатита.
Инфекции следует лечить должным образом.
В определенных случаях нейтропении по усмотрению врача, который ведет больного, можно назначать антимикробным профилактику.
В случае нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или антимикотики.
Циклофосфамид следует с большой осторожностью применять, если вообще не отменять, для пациентов с тяжелым поражением костного мозга и пациентов с тяжелой иммуносупрессией.
За исключением жизненной необходимости, циклофосфамид не следует назначать пациентам с уровнем лейкоцитов ниже 2500 клеток/мкл (клеток/мм3)и/или тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл (клеток/мм3).
Лечение циклофосфамидом нельзя назначать или должно быть прервано, или уменьшать дозы для пациентов, у которых существует или развилась серьезная инфекция.
Всего на фоне повышения дозы циклофосфамида может наблюдаться еще большее уменьшение количества клеток в периферической крови и тромбоцитов, а также расти время, необходимое для их восстановления.
Низких показателей лейкоциты и тромбоциты обычно достигают на 1-м и 2-й неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и показатели количества клеток в периферической крови нормализуются, как правило, примерно через 20 дней.
Тяжкого угнетения функции костного мозга следует ожидать, в частности, у пациентов, которые перед этим лечились и/или сейчас получающих химио- и/или радиотерапию.
Тщательный контроль гематологических показателей требуется для всех пациентов во время лечения.
Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения (с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество опускается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)).
Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.
Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, как, например, верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие идентичности с запланированным донором по HLA-системе при хроническом миелоидного лейкоза, необходимо определить перед началом терапии.
Применение циклофосфамида в рамках подготовки перед трансплантацией костного мозга следует осуществлять только в гемато-онкологических центрах, имеющих специалистов соответствующего профиля и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.
Токсическое воздействие на мочеиспускательный тракт и почки
Во время лечения циклофосфамидом наблюдали развитие геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии. Могут развиваться язвы/некроз, фиброз/контрактуры и вторичный рак мочевого пузыря.
Уротоксичные побочные явления требуют прерывания лечения.
В связи с фиброзом, кровотечением или вторичными злокачественными образованиями может понадобиться цистэктомия.
Сообщалось о случаях уро токсических явлений с летальным исходом.
Нейротоксичность может возникать как во время кратковременного, так и длительного применения циклофосфамида. Известно о случаях геморрагического цистита после разовых доз циклофосфамида.
Предыдущая и сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличивать риск геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом.
Цистит, как правило, сначала абактериальный. Далее может происходить вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом лечения следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевых путей.
Мочевой осадок нужно регулярно проверять на наличие эритроцитов и другие признаки уро/нефротоксичности.
Циклофосфамид следует применять с осторожностью, если вообще не отменять, для пациентов с активными инфекциями мочевых путей.
Адекватное лечение месневи (уромитексана®)и/или употребление большого количества жидкости для форсированного диуреза могут заметно уменьшить частоту и тяжесть токсических действий на мочевой пузырь. Важно контролировать, чтобы пациенты спорожнювалы мочевой пузырь с равными интервалами времени.
Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может быть устойчивой.
В случаях тяжелого геморрагического цистита лечение циклофосфамидом обычно необходимо отменить.
Циклофосфамид также связывали с нефротоксичностью, включая некроз канальцев почек.
В связи с лечением циклофосфамидом сообщали о развитии гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, напоминает СНАДГ (синдром неадекватной секреции АДГ). Сообщалось о летальный исход.
Перед, во время и после приема Эндоксан® необходимо обратить внимание на употребление достаточного количества жидкости и сохранения выделительной функции.
Кардиотоксичность, применение пациентам с заболеваниями сердца
На фоне лечения циклофосфамидом сообщали о развитии миокардита и мио перикардиту, что иногда сопровождались значительным перикарда выпотом и тампонадой сердца, и приводили к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.
Гистопатологические исследование указывает, главным образом, геморрагический миокардит. Гемоперикард развивался вторично на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.
Известно о случаях острой кардиотоксичности после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг/кг.
После применения схем лечения, включающих циклофосфамид, сообщалось о развитии желудочковой аритмии (в том числе фибрилляции и трепетание предсердий), а также желудочковой аритмии (в том числе тяжелое удлинение интервала QT, связано с желудочковой тахиаритмии) у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них.
Риск кардиотоксичности, вызванной циклофосфамидом, может повышаться, например, после высоких доз циклофосфамида, у пациентов пожилого возраста и у пациентов, предварительно получали радиотерапию в области сердца и/или предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами. Особое внимание требуют пациенты с факторами риска кардиотоксичности и пациенты с существующими заболеваниями сердца.
Токсическое воздействие на органы дыхания
Сообщалось о развитии во время и после лечения циклофосфамидом пневмонита и пневмофиброзу. Также сообщалось о случаях венооклюзийного заболевания легких и другие формы легочной токсичности. Известны случаи легочной токсичности, которые привели к дыхательной недостаточности.
Хотя частота возникновения легочной токсичности, ассоциированной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.
Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) ассоциируется с особо высоким уровнем летальности. Пневмонит может развиться даже спустя годы после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсичность наблюдалась после введения разовой дозы циклофосфамида.
Вторичные злокачественные новообразования
Как и вообще при цитотоксической лечении, лечение циклофосфамидом сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предвестников как поздних осложнений.
Риск развития рака мочевого тракта, а также риск миелодиспластический нарушений, частично могут прогрессировать в острые лейкозы. После применения циклофосфамида и комбинированных режимов лечения с циклофосфамидом также сообщали о возникновении других злокачественных новообразований, в том числе лимфомы, рака щитовидной железы и сарком.
В некоторых случаях вторичные опухоли развивались через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. О появлении злокачественных опухолей сообщали также после экспозиции inutero.
Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.
Веноокклюзионные заболевания печени
У пациентов, получавших циклофосфамид, сообщали о возникновении венооклюзийного заболевания печени (VOLD).
Циторедуктивная режимы лечения в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, предусматривающих применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, признаны одним из основных факторов риска развития VOLD. После циторедуктивная лечения клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется резким увеличением массы тела, болезненным увеличением размеров печени, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Однако также известно о случаях постепенного развития VOLD у пациентов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию низкими дозами циклофосфамида.
В качестве осложнения VOLD может развиваться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальных случаях VOLD, ассоциированного с циклофосфамидом.
Факторы риска, которые могут привести к развитию VOLD у пациента, получает высокодозную циторедуктивная терапию включают существующие нарушения функции печени, предварительную радиотерапию брюшной полости и низкий индекс общего состояния здоровья.
Генотоксичность
Циклофосфамид - генотоксический и мутагены препарат, проявляет этот эффект как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Учитывая это при лечении циклофосфамидом женщинам нельзя беременеть и мужчинам нельзя зачинать детей.
Мужчинам запрещается зачинать детей в течение 6 месяцев после окончания лечения.
Данные, полученные на животных, указывают на то, что экспозиция ооцитом во время фолликулярного развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и развития жизнеспособных беременностей, а также к повышенному риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случаях запланированного оплодотворения или беременности после отмены циклофосфамида. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может достигать более 12 месяцев.
Женщины и мужчины, которые ведут половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции в эти периоды.
Влияние на фертильность
Циклофосфамид влияет оогенеза и сперматогенеза. У лиц обоего пола он может вызывать стерильность.
Продемонстрировано, что развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и статуса функции гонад на момент лечения.
У некоторых пациентов стерильность, индуцированная циклофосфамидом, может быть необратимой.
Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять эффективные методы контрацепции.
Женщины
Аменорея, временная или постоянная, связанная с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которые получают циклофосфамид.
В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.
У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в общем нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.
Девочки, проходивших лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в будущем беременеют.
Девушки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).
Мужчины
У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.
Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают в этих пациентов.
У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.
Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.
Азооспермия, индуцированная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не наступать в течение нескольких лет после завершения лечения циклофосфамидом.
Мужчины, которые становятся временно стерильными через циклофосфамид, впоследствии начинают детей.
Лечение циклофосфамидом может иметь мутагенное действие у мужчин.
Рекомендуется мужчинам, которые лечатся Эндоксаном®, перед началом лечения законсервировать сперму.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями
В связи с применением циклофосфамида сообщали о случаях анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о случаях перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.
Нарушение заживления ран
Циклофосфамид может негативно влиять на нормальное заживление ран.
Эндоксан®, как и все цитостатики, следует применять с осторожностью ослабленным пациентам и пациентам пожилого возраста, которые перед этим получали лучевую терапию.
Особое внимание необходимо уделять пациентам с ослабленной иммунной системой, например, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, почек.
Меры предосторожности
Алопеция
Сообщалось о развитии алопеции, чаще развивается на фоне применения повышенных доз.
Алопеция может прогрессировать до облысения.
Волосы после лечения отрастает снова и может отрастать даже при продолжении лечения, хотя часто меняется его структура и цвет.
Тошнота и рвота
Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
Необходимо учитывать современные рекомендации по применению противорвотное средств для профилактики и улучшения тошноты и рвоты.
Употребление алкоголя может усиливать проявления тошноты и рвота, вызванные циклофосфамидом.
Стоматит
Применение циклофосфамида может вызвать стоматит (мукозит ротовой полости).
Необходимо учитывать современные рекомендации по мерам профилактики и улучшения стоматита.
Применение пациентам с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снижена почечная экскреция может привести к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может приводить к повышенной токсичности, и поэтому должно учитываться при определении дозы для лечения этих пациентов. См. также раздел «Способ применения и дозы».
Применение пациентам с нарушением функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана с уменьшенной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, и поэтому должно учитываться при подборе дозы и интерпретации терапевтического ответа на выбранную дозу.
Применение пациентам после адреналэктомии
Пациенты с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы ГКС, применяемые для улучшения токсического воздействия цитостатиков, включая циклофосфамид.
Другие меры
Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, учитывая порфирогенний эффект циклофосфамида.
Препарат следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов, после проведения лучевой терапии особая осторожность требуется при применении больным сахарным диабетом. Препарат содержит сахарозу, что следует учитывать больным сахарным диабетом.
Нельзя принимать Эндоксан® пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом сахараз-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
