Применение препарата Граноцит 34 позволяет уменьшить явления лишь миелотоксичности, тогда как другие проявления токсичности, которые могут наблюдаться в результате применения химиотерапии (анемия, тромбоцитопения, кардиотоксичность и т. п.), остаются неизменными.
Рост злокачественных клеток. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro. Подобный эффект может наблюдаться in vitro и для некоторых клеток миелоидного ряда.
Безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 пациентов с миелодиспластическим синдромом, вторичным острым миелолейкозом или с хроническим миелолейкозом не установлена. Поэтому пациентам с данной патологией препарат не следует назначать. Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического от острого миелолейкоза.
В клинических исследованиях не было установлено, имеет ли Граноцит 34 влияние на прогрессирование МДС с его последующей трансформацией в острый миелолейкоз. Граноцит 34 следует с осторожностью назначать пациентам с прелейкемическим синдромом. Поскольку некоторые неспецифические опухоли могут, как исключение, экспрессировать Г-КСФ-рецептор, следует быть готовым к неожиданному рецидива опухоли во время лечения рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующий фактор.
Дети с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). У детей с ОЛЛ сообщалось об увеличении риска вторичного миелоидного лейкоза или МДС, ассоциированного с применением Г-КСФ. Систематический обзор данных 25 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 12 804 взрослых пациентов с солидными опухолями или лимфомами, обнаружил подобный риск, хотя и без негативного влияния на долгосрочные последствия в исследуемых взрослых пациентов. В связи с этим Граноцит 34 следует применять детям, особенно с благоприятным долгосрочным прогнозом, только после тщательного взвешивания краткосрочных преимуществ и долгосрочного риска.
Гиперлейкоцитоз. Во время клинических исследований у одного из 174 пациентов, получавших 5 мкг/кг/сутки (0640000 МЕ/кг/сутки) препарата после трансплантации костного мозга не наблюдалось увеличение количества лейкоцитов более 50х109/л. Менее 5% пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию и проходили лечения Граноцит 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0640000 МЕ/кг/сут), количество лейкоцитов равна или превышала 70х109/л. Никаких побочных эффектов, непосредственно связанных с такой степенью лейкоцитоза, не наблюдалось. Учитывая потенциальный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения Граноцит 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов.
Если после ожидаемого снижения количества лейкоцитов их численность достигнет 50х109/л, препарат Граноцит 34 следует немедленно прекратить.
При мобилизации АСУП, лечения Граноцит 34 следует прекратить, если количество лейкоцитов достигнет 70х109/л.
Побочные реакции со стороны легких. Изредка после назначения Г-КСФ наблюдались побочные реакции со стороны легких (> 0,01% и <0,1%), в том числе интерстициальная пневмония. Риск возникновения таких эффектов может расти у пациентов, в анамнезе которых недавно диагностированы легочные инфильтраты или перенесена пневмония. Появление таких симптомов или признаков поражения легких как кашель, высокая температура и одышка, при наличии рентгенологических признаков легочной инфильтрации и нарушении дыхательной функции может быть первыми признаками острого респираторного дистресс-синдрома. В таком случае лечение препаратом Граноцит 34 следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.
В пострегистрационный период применения препарата сообщалось о побочных реакциях со стороны легких (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) у доноров и пациентов. В случае подозреваемых или подтвержденных побочных реакций со стороны легких следует взвесить целесообразность отмены препарата Граноцит 34 и предоставить надлежащую медицинскую помощь.
Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга. Особое внимание следует уделять восстановлению количества тромбоцитов, поскольку в контролируемых клинических исследованиях было выявлено снижение среднего количества тромбоцитов у пациентов, получавших Граноцит 34 по сравнению с этим показателем в группе плацебо.
Влияние Граноцит 34 на частоту и тяжесть острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) пока четко не определен.
Стандартная цитотоксическое химиотерапия. Не рекомендуется применять Граноцит 34 на протяжении 24 часов, предшествующих химиотерапии, и в последующие 24 часа после ее завершения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Безопасность применения препарата Граноцит 34 вместе с антинеопластическими препаратами, для которых характерна кумулятивная токсичность или преимущественное миелотоксическое влияние на тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин) не установлена. Применение препарата Граноцит 34 может увеличить токсическое воздействие этих препаратов, в частности на тромбоциты.
Риск, связанный с увеличением доз химиотерапевтических препаратов. Безопасность и эффективность препарата Граноцит 34 в контексте интенсификации химиотерапии не выяснена. Препарат не следует применять ни в целях сокращения установленных интервалов между курсами химиотерапии, ни с целью повышения стандартных доз химиотерапевтических препаратов. В исследовании II фазы по изучению интенсификации химиотерапии с помощью препарата Граноцит 34 ограничивающим фактором стала немиелоидная токсичность.
Особые меры предосторожности при мобилизации АСУП.
Выбор метода мобилизации. Клинические исследования, проведенные в рамках одной и той же группы пациентов, показали, что мобилизация АСУП, оценку которой проводила одна и та же лаборатория, при применении препарата Граноцит 34 после химиотерапии была выше по сравнению с применением только препарата Граноцит 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует осуществлять индивидуально для каждого пациента с учетом целей лечения.
Предварительное применение лучевой терапии или цитотоксических химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилась предыдущая интенсивная химиотерапия терапия и/или лучевая терапия, мобилизация АСУП может быть недостаточной для получения необходимого количества клеток (≥ 2х106 CD34+ клеток/кг), а следовательно, восстановление кроветворения может быть недостаточным.
Трансплантацию АСУП следует планировать на ранних этапах лечения пациента. Особое внимание следует уделять количества мобилизованных АСУП перед проведением высокодозной химиотерапии. Если количество полученных клеток имела, вместо трансплантации АСУП следует использовать другие методы лечения.
Определение количества мобилизованных АСУП. Особое внимание следует обратить на метод подсчета полученных АСУП, поскольку результаты определения количества CD34 + клеток методом проточной цитометрии, полученные в разных лабораториях, отличаются. Минимальное количество CD34 + клеток, которую нужно получить до сих пор не выяснена. Согласно опубликованным данным, для достижения адекватного восстановления кроветворения рекомендуется минимальное количество составляет 2х106 CD34+ клеток/кг. При вводе большего количества клеток (≥2х106 CD34+ клеток/кг) восстановление кроветворения проходит быстрее, при введении меньшего количества клеток - медленнее.
Мобилизация АСУП у здоровых доноров. Поскольку мобилизация АСУП не несет прямой пользы здоровым донорам, самую процедуру следует проводить в строгом соответствии с национальным законодательством, что касается донорства костного мозга.
Эффективность и безопасность применения препарата Граноцит 34 у доноров в возрасте от 60 лет не оценивали, поэтому не рекомендуется проводить эту процедуру пациентам этой возрастной группы. Соответствии с национальным законодательством и в связи с отсутствием специальных исследований несовершеннолетние лица не могут быть донорами.
Процедуру мобилизации АСУП можно проводить только донорам, которые по результатам клинических и лабораторных исследований соответствуют критериям отбора доноров костного мозга, особенно гематологическим.
Гиперлейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥ 50х109/л) наблюдался у 24% участников клинических исследований.
Тромбоцитопения, связанная с аферезом (количество тромбоцитов <100х109/л) наблюдалась у 42% участников клинических исследований; в отдельных случаях после лейкофореза регистрировали показатели <50х109/л, при этом клинические проявления побочных явлений отсутствовали. Во всех случаях показатели впоследствии нормализовались. Поэтому мобилизацию АСУП не следует проводить донорам, которые имеют нарушения гомеостаза или получают антикоагулянтную терапию. Если необходимо проведение более одного лейкофореза, особое внимание следует уделять донорам, в которых к проведению лейкофореза количество тромбоцитов было <100х109/л. Вообще лейкофорез не следует проводить, если количество тромбоцитов <75х109/л.
Следует избегать установки центрального венозного катетера, а при отборе доноров учитывать доступность вен.
У здоровых доноров, которые принимают Г-КСФ, наблюдались преходящие цитогенетические изменения. Достоверность этих изменений неизвестна.
Длительное наблюдение безопасности доноров продолжается. Однако риск стимуляции клонов злокачественных миелоидных клеток не может быть исключен. В связи с этим в центрах, где проводится лейкофорез в течение 10 лет рекомендуется систематически регистрировать и отслеживать все случаи донорства стволовых клеток для длительного наблюдения безопасности.
Во время постмаркетингового периода применения препарата сообщалось про легочные побочные эффекты (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозреваемых или подтвержденных легочных побочных эффектов следует взвесить целесообразность отмены препарата Граноцит® 34 и обеспечить надлежащую медицинскую помощь.
Реципиенты аллогенных периферических стволовых клеток, полученных после мобилизации с помощью препарата Граноцит 34. Трансплантация аллогенных стволовых клеток может быть связана с риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные долговременного наблюдения за функционированием трансплантата является немногочисленными.
Оговорки. Эффективность и безопасность применения препарата Граноцит 34 больным с тяжелыми нарушениями функции печени или почек не установлены.
У пациентов со значительным снижением количества клеток-предшественников миелоидного ряда (например, вследствие предыдущей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) нейтрофильная ответ иногда может быть снижена. Безопасность применения препарата Граноцит 34 в таких случаях не установлена.
После введения гранулоцитарных колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) здоровым донорам или пациентам достаточно часто наблюдались бессимптомные случаи спленомегалии и очень редко - случаи разрыва селезенки. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать размер селезенки (например, с помощью клинического осмотра и УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить в случае возникновения боли в верхней левой части живота и под лопаткой.
Сообщалось о случаях развития синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора), который проявлялся артериальной гипотонией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрация. В случае развития у пациентов симптомов синдрома повышенной проницаемости капилляров следует отменить Ленограстим и назначить должное симптоматическое лечение, в рамках которого может быть необходимым применение интенсивной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).
Применение ленограстима пациентам с признаками серповидно-клеточной аномалии эритроцитов или серповидно-клеточной анемией потенциально может ассоциироваться с серповидно-клеточным кризом. В связи с этим врачи должны назначать Граноцит 34 пациентам с признаками серповидно-клеточной аномалии эритроцитов или серповидно-клеточной анемией с осторожностью.
Сообщалось о случаях развития гломерулонефрита у пациентов и доноров, которым применяли Ленограстим. Как правило, явления гломерулонефрита исчезали после снижения дозы или отмены препарата Г-КСФ. Рекомендуется контроль общего анализа мочи.
Граноцит 34 содержит фенилаланин, а потому может быть вредным для больных фенилкетонурией.
Сообщалось о случаях аортита после применения Г-КСФ у здоровых доноров и у онкологических пациентов. При этом отмечались такие симптомы, как повышение температуры тела, боль в животе, общее недомогание, боль в спине и повышенные уровни маркеров воспаления (например С-реактивного белка и содержания лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным компьютерной томографии (КТ) и, как правило, устраняется самостоятельно после отмены Г-КСФ (см. Раздел «Побочные реакции»).