Влияние Топамаксу® на другие противоэпилептические препараты.
Сочетание приема Топамаксу® с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение Топамаксу® и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеет клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.
Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).
Топирамат угнетает фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).
Влияние других противоэпилептических препаратов на Топамакс®.
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации Топамаксу® в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при лечении Топамаксом® может потребовать изменения доз последнего. Дозу титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топамаксу® в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз Топамаксу®.
Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1. Таблица 1
ПЭП, добавляется |
Концентрация ПЭП |
Концентрация Топамаксу® |
Фенитоин |
«** |
¯ |
Карбамазепин |
« |
¯ |
Вальпроевая кислота |
« |
« |
Ламотриджин |
« |
« |
Фенобарбитал |
« |
НИ |
Примидон |
« |
НИ |
»- отсутствие воздействия (изменение ≤ 15%);
** - повышение концентрации в отдельных пациентов;
¯ - снижение концентрации в плазме крови;
НИ - не исследовали;
ПЭП - противоэпилептический препарат.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Дигоксин.
Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме Топамаксу® уменьшалась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топамаксу® пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.
Средства, подавляющие функции ЦНС.
В рамках клинических исследований одновременное применение Топамаксу® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшение его эффективности. Клинические исследования этого взаимодействия не проводились.
Пероральные контрацептивы.
В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, применение Топамаксу® качестве монотерапии в дозах 50-200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) любого из компонентов приема контрацептива. В другом исследовании применение Топамаксу® в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки как дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях Топамакс® (при применении в дозах 50-200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200-800 мг в сутки больным эпилепсией) не имел существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200-800 мг в сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50-200 мг в сутки здоровым добровольцам существенной дозозависимой изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топамаксом®. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений при приеме естрогеновмисних контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.
Препараты лития.
У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития во время одновременного применения топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном применении с топираматом.
Рисперидон.
Исследование взаимодействия, проводили с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1-6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16% и 33% AUC для дозировок 250 и 400 мг соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом ни были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения фармакокинетики действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидрокси) и не наблюдалось изменений фармакокинетики 9-гидрокси. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После придания топирамата в дозах 250-400 мг в сутки до лечения рисперидоном в дозах 1-6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).
Гидрохлоротиазид.
В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не менялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.
Метформин.
В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.
В случае назначения или отмены Топамаксу® пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.
Пиоглитазон.
В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ, ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax, ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного кетометаболиту на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамаксу® и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.
Глибенкламид.
В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламиду (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламиду (М2) снижался на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.
При одновременном назначении Топамаксу® и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.
Другие виды взаимодействий.
Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.
Одновременное применение Топамаксу® и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом® следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиаза.
Вальпроевая кислота.
Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием.
Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до <35 °C) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевой кислоты одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.
Варфарин.
Сообщалось об уменьшении ПВ/международного нормализованного соотношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, которые одновременно получали топирамат и варфарин.
Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.
Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUCу результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке лекарственное средство, применяется при сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого при сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.
Таблица 2
Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств.
ЛС, добавляется |
Концентрация ЛЗА |
Концентрация Топамаксу®а |
Амитриптилин |
«20% увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина |
НИ |
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) |
« |
« |
Галоперидол |
« 31% увеличение AUC метаболита |
НИ |
Пропранолол |
«17% увеличение Cmax 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов) |
9% и 16% увеличение Cmax и 9% и 17% увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно) |
Суматриптан (перорально и подкожно) |
« |
НИ |
Пизотифеном |
« |
« |
Дилтиазем |
25% уменьшение AUC дилтиазема и 18% уменьшение DEA, и «для DEM * |
20% увеличение AUC |
Венлафаксина |
« |
« |
Флунаризином |
16% увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов)b |
« |
А Выраженная в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.
«- отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15% от исходных данных).
НИ - не исследовались.
* DEA - дезацетилдилтиазем, DEM - N-диметилдилтиазем.
bAUC флунаризином выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение воздействия может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.