ТАСИГНА капсулы тв. по 150 мг №28 (4х7)

Склад

діюча речовина: 1 капсула містить 165,45 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 150 мг нілотинібу безводної основи; або 220,6 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 200 мг нілотинібу безводної основи;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг – червоні непрозорі капсули із чорним аксіальним написом «NVR» і «BCR», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним аксіальним написом «NVR» і «TKI», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X E08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією. На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Тасигна впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею Сmax і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні препарату Тасигна через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл.

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив 17 год. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність.

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на

15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічалось.

Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Доклінічні дані з безпеки.

Нілотиніб вивчали в ході досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності, фототоксичності і канцерогенності (миші, пацюки).

Нілотиніб не впливав на центральну нервову систему або функцію дихання. In vitro дослідження кардіологічної безпеки показали подовження інтервалу QT та збільшення тривалості потенціалу дії на моделі ізольованого серця кроля під впливом нілотинібу. Не спостерігалося впливу на показники ЕКГ у собак або мавп при введенні препарату протягом 39 тижнів або в ході спеціальних телеметричних досліджень на собаках.

Дослідження токсичності повторної дози на собаках тривалістю до 4 тижнів і на яванських макаках тривалістю до 9 місяців виявили, що печінка є основним цільовим органом для токсичності нілотинібу. Зміни включали підвищення активності АЛТ і лужної фосфатази, а також патогістологічні зміни (головним чином гіперплазію/гіпертрофію синусоїдальних клітин або куперівських клітин, гіперплазію жовчної протоки і парапортальний фіброз). У більшості випадків зміни біохімічних показників були оборотними протягом чотиритижневого періоду відновлення, а оборотність патогістологічних змін виявилася лише частковою. Експозиція при найнижчих рівнях дозування, при яких спостерігався вплив на печінку, була нижчою, ніж експозиція у людини при дозі 800 мг/добу. У мишей і щурів, яким вводили препарат протягом 26 тижнів, відмічені тільки незначні зміни в печінці. У щурів, собак і мавп у більшості випадків спостерігалося оборотне підвищення рівня холестерину.

Дослідження генотоксичності з використанням бактеріальних систем in vitro і систем in vitro та in vivo систем ссавців, із застосуванням і без застосування метаболічної активації, не виявили доказів мутагенного потенціалу нілотинібу.

Під час 2-річного дослідження канцерогенності у щурів основним органом-мішенню непухлинних уражень була матка (розширення, судинна ектазія, гіперплазія ендотеліальних клітин, запалення та/або епітеліальна гіперплазія). Ознак канцерогенності при введенні нілотинібу у дозах 5, 15 та 40 мг/кг/д не було. Вплив (за AUC) найвищої дози представляв собою 2-3-кратний вплив на людину у стані спокою (800 мг/д нілотинібу).

Під час 26-тижневого дослідження канцерогенності у мишей Tg.rasH2, де нілотиніб вводили в дозах 30, 100 та 300 мг/кг/д, папіломи шкіри/карциноми були виявлені при дозі 300 мг/кг, що представляє собою 30-40-кратний вплив на людину (на основі AUC) у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Рівень, що не викликає видимих негативних ефектів (щодо пухлинних уражень шкіри), становив 100 мг/кг/д, що представляє собою приблизно від 10-20-кратний вплив на людину у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Основними органами-мішенями непухлинних уражень були шкіра (епідермальна гіперплазія), зуби у процесі росту (дегенерація/атрофія емалевого органа верхніх різців і запалення ясен/одонтогенного епітелію різців) і тимус (збільшення частоти та/або тяжкості зниження рівня лімфоцитів).

Нілотиніб не був тератогенним, але проявляв ембріо- і фетотоксичність при дозах, що також є токсичними для матері. Підвищена частота випадків втрати зародка у післяімплантаційний період спостерігалась під час досліджень фертильності при введенні препарату самцям і самкам, а також у ході дослідження ембріотоксичності при введенні препарату самкам. У ході досліджень ембріотоксичності спостерігалися ембріолетальність і вплив на плід (переважно зниження маси плода, зміни внутрішніх органів і скелета) у щурів і підвищена резорбція плода і відхилення з боку скелета у кролів. У дослідженнях до- та післяпологового розвитку у щурів при введенні матерям нілотиніб викликав зниження маси тіла у потомства з відповідними змінами фізичних параметрів розвитку, а також зниження індексів спаровування і фертильності у потомстві. Експозиція нілотинібу у самок при рівнях, що не викликають побічних реакцій, була переважно нижчою або дорівнювала експозиції у людини при застосуванні дози 800 мг/добу.

У ході дослідження нілотиніб вводили за допомогою перорального зонда статевонезрілим щурам починаючи з першого тижня після народження і до дозрівання (70 днів після народження) в дозах 2, 6 і 20 мг/кг/добу. Крім стандартних параметрів дослідження, оцінювали основні етапи розвитку, впливу на ЦНС, спаровування і фертильності. Виходячи зі зниження маси тіла у обох статей та уповільнений розвиток крайньої плоті у самців (що може бути пов'язано зі зменшенням ваги), вважається, що у щурів рівень дози, при якому не спостерігалося побічних ефектів, становив 6 мг/кг/добу. Загалом профіль токсичності у статевонезрілих щурів був співставним з профілем, що спостерігався у дорослих щурів.

Впливу на кількість/рухливість сперматозоїдів або фертильність у самців і самок щурів, що отримували максимальні протестовані дози, які приблизно в 5 разів перевищують рекомендовану дозу для людини, не відзначено.

Доведено, що нілотиніб поглинає світло в діапазонах UV-B і UV-A, а також розподіляється в шкірі, проявляючи фототоксичний потенціал in vitro. При цьому подібних ефектів in vivo не спостерігалося. Таким чином, є підстави вважати, що ризик фотосенсибілізації у пацієнтів, які застосовують нілотиніб, є дуже низьким.

Показання

Таблетки 150 мг

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Таблетки 200 мг

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою, у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тасигну можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб метаболізується переважно в печінці, а також є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYРЗА4 і/або Pgp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів, AUC іматинібу збільшувалось на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % Смакс та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Ріфампіцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞). У разі потреби Тасигну можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

У ході проведення досліджень здоровим добровольцям не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг Тасигну одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати приблизно за 10 годин до застосування Тасигни або через 2 години після цього.

У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію гідроксид/ симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування Тасигни або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 рази та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил і пімозид).

Взаємодії з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

Особливості застосування

Для дозування 150мг

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням Тасигни часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування препарату Тасигна або зниженням дози.

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.