Фармакодинамика.
Механизм деяния.
В препарате СИНДЖАРДИ объединены два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) и мет гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Эмпоглифлозин
Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или слишком низкая. В качестве основного транспортера он отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией отфильтровывается и поглощается большее количество глюкозы.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путем этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному понижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.
Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.
Метформин
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемическим свойством и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.
Действие метформина обусловлено тремя механизмами:
- сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
- повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.
Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благотворное воздействие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
Клиническая эффективность и безопасность
Улучшение гликемического контроля и уменьшение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.
Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без них способствовало клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак и FP . При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше его снижение под действием препарата.
Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Сердечно-сосудистые прогнозы
Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг и применения плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Эмпаглифлозин преобладал плацебо во избежание смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сравнимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).
Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.
Таблица 1
Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертностиа
Критерии
|
Плацебо
|
Эмпоглифлозинб
|
Н
|
2333
|
4687
|
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, N (%)
|
282 (12,1)
|
490 (10,5)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% доверительный интервал (ДИ))*
|
0,86 (0,74; 0,99)
|
p-значение для преимущества
|
0,0382
|
Смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)
|
137 (5,9)
|
172 (3,7)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)
|
0,62 (0,49; 0,77)
|
p-значение
|
Нелетальный инфаркт миокарда, N(%)
|
121 (5,2)
|
213 (4,5)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)
|
0,87 (0,70; 1,09)
|
p-значение
|
0,2189
|
Нелетальный инсульт, N(%)
|
60 (2,6)
|
150 (3,2)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)
|
1,24 (0,92; 1,67)
|
p-значение
|
0,1638
|
Общая смертность, N(%)
|
194 (8,3)
|
269 (5,7)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)
|
0,68 (0,57; 0,82)
|
p-значение
|
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)
|
57 (2,4)
|
97 (2,1)
|
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)
|
0,84 (0,60; 1,16)
|
а Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства).
б Объединены результаты исследуемых доз эмпаглифлозина 10 и 25 мг.
*Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, соответствующий значениям p
Рис. 1. Время до возникновения смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME
Сердечная недостаточность, требующая госпитализации
В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, нуждавшейся в госпитализации по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ВР 0,65, 95 % ДИ 0 ; 0,85).
Нефропатия
В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составил 0,61 (95% ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с группой плацебо (18,8%) ).
Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ВР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8%) ).
Фармакокинетика.
Препарат СИНДЖАРДИ
Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что комбинированный препарат СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в лекарственной форме таблеток по 5 мг/1000 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными соответствующим дозамзинпа. , принимающих одновременно.
Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после еды приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmax на 28% в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, Cmax уменьшалась на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с едой, препарат
СИНДЖАРДИ также предлагается принимать вместе с едой.
Эмпоглифлозин
Абсорбция
Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 ч после приема дозы. После этого концентрации в плазме крови снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние стабильные AUC и Cmax в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 25 мг один раз в дозу. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в покое после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа не было.
Фармакокинетика эмпаглифлозина при применении в дозе 5 мг дважды в сутки и 10 мг один раз в сутки сравнивалась у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 ч при приеме в дозе 5 мг дважды в сутки была сходной с таковой при применении в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом 10 мг один раз в сутки приводил к более низкому показателю Cmax и высоким минимальным концентрациям эмпаглифлозина в плазме крови (Cmin).
Применение 25 мг эмпаглифлозина после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпоглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформин) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.
Распределение
Очевидный объем распределения в покое составляет 73,8 л на основе анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозин здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы – 86%.
Биотрансформация
Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10% от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5'-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Вывод
По результатам анализа фармакокинетики у субъектов очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/час. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в покое достигали 5 дозы. Согласно периоду полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозин здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Исходный препарат в неизмененной форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Исходный препарат в неизмененной форме составлял примерно половину радиоактивности, выведенной с мочой.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина – с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью /ТСНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20% выше у пациентов с легким и тяжелым расстройством функции почек по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. уменьшался с понижением клиренса креатинина, обусловливая усиление действия препарата.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльда-Пью AUC эмпаглифлозин увеличился примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax – примерно на 4%, 23% и 48% соответственно, сравнительно с субъектами с нормальной функцией печени
Индекс массы тела
Индекс массы тела (ИМТ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.
Стать
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Раса
AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 –
Метформин
Абсорбция
После приема дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина в форме таблеток по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального приема неабсорбированная доля, выводимая с калом, составляла 20–30%. После перорального приема абсорбция гидрохлорида метформина является насыщенной и неполной. Абсорбция гидрохлорида метформина считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и приема метформина стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 ч и в общей сложности составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований, максимальная концентрация метформина в плазме крови (Cmax) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.
Пища уменьшает степень и задерживает абсорбцию метформина. После приема 850 мг гидрохлорида метформина наблюдалось уменьшение его пиковой концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во время достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих убавлений неизвестна.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови меньше пика в плазме и достигается примерно за одинаковое время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.
Биотрансформация
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.
Вывод
Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.
При ухудшении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровней метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети
Исследование разовых доз: после приема разовых доз гидрохлорида метформина 500 мг фармакокинетический профиль у детей сравним с тем, что наблюдался у здоровых взрослых пациентов.
Исследование многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системное влияние (AUC0-t) у детей уменьшались примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению с такими показателями у взрослых больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку дозировка определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.