Китруда концентрат для раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл 1 шт

Действующее вещество: pembrolizumab;

1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумаба;

1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумаба.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость практически свободна от видимых частиц, рН 5,2–5,8.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок программируемой смерти клеток 1/лиганд смерти 1). Пембролизумаб. Код ATX L01FF02.

Фармакодинамика

На основе моделирования эффективности дозы/экспозиции и взаимосвязей безопасности и наблюдаемых фармакокинетических данных промежуточного анализа 41 пациента с меланомой, получавших пембролизумаб в дозе 400 мг каждые 6 недель, не было ожидаемых клинически значимых отличий по эффективности и безопасности между дозами. 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

Механизм действия

Препарат Китруда® является гуманизированным моноклональным антителом, блокирующим взаимодействие между рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Связывание PD-1 лиганда (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, содержащимся в T-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активизация PD-1 лиганда происходит в некоторых опухолях и передача сигналов по этому пути может способствовать торможению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональным антителом, связывающим PD-1 рецепторы и блокирующим их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенных мышах блокировка активности PD-1 привела к уменьшению роста опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику (ФК) пембролизумаба анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентраций, собранных от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или от 2 до 1 1 раз в 3 нед, или 200 мг 1 раз в 3 нед.

Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 16 неделе при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляция повышается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови-время» по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба повышаются пропорционально дозе при диапазоне от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 нед.

Распределение

Среднее геометрическое значение (CV %) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20 %).

Элиминация

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже [среднее геометрическое, 195 мл/сут (40%)] при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сут (37%)]; такое снижение клиренса с течением времени не рассматривается как клинически важное. Конечный период полувыведения (t1/2) составляет 22 дня (32%).

Отдельные группы пациентов

Не оказывают клинически важного влияния на клиренс пембролизумаба следующие факторы: возраст (диапазон: от 15 до 94 лет), пол, раса (89 % представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 15 мл/мин/1 ,73 м2), нарушение функции печени средней степени тяжести (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВМН) и уровень АСТ выше ВМН или общий билирубин в 1–1,5 раза выше ВМН и любой уровень АСТ), или опухолевая нагрузка. Влияние умеренного или выраженного нарушения функции печени на фармакокинетику пембролизумаба неизвестно.

Дети: концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг 1 раз в 3 недели у детей (от 10 месяцев до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.

Данные доклинических исследований.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не проводились исследования по возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба.

Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, проводившихся на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Данные токсикологических и/или фармакологических исследований на животных

В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1 приводило к усилению тяжести некоторых инфекций и ответа на воспаление. У мышей, инфицированных возбудителем туберкулеза, с блокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с группой контроля, коррелирующей с повышением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с блокированным PD-1 также наблюдалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Применение пембролизумаба у шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В у двух из четырех животных привело к значительному повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, сохранявшихся в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумаба.

Меланома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда® показан для адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатического узла после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких

Препарат Китруда®в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких (non-small cell lung cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы K.

Препарат Китруда®в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.

Препарат Китруда® в качестве монотерапии показан как препарат первой линии для пациентов с NSCLC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%], что подтверждено валидированным тестом, при отсутствии мутаций в гене EGFR или ALK и в случае:

• III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
• метастатическое заболевание.

Препарат Китруда® как монотерапия показана для лечения пациентов с метастатическим NSCLC в случае, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1%), что подтверждено валидированным тестом, в случае прогрессирования заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии. Для пациентов с EGFR или ALK геномными аберрациями Китруда® может назначаться после прогрессии на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Препарат Китруда® в комбинации с платиной и фторурацилом (ФУ) показан как терапия первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Китруда® как монотерапия показана как препарат первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим HNSCC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], что подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, что прогрессирует при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Китруда® предназначен для лечения детей с рефрактерной cHL или с рецидивом cHL после 2 или более линий терапии.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с первичной рефрактерной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) или при ее рецидиве после проведения 2 или более линий предварительной терапии.

Ограничения применения: препарат Китруда® не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, нуждающихся в срочной циторедуктивной терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уртелиальной карциномой, которым не показана цисплатиносодержащая химиотерапия и когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом, или пациентов, которым не подходит какая-либо платинсодержащая химиотерапия. экспрессии белка PD-L1

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уртелиальной карциномой, у которых заболевание прогрессировало при проведении или после завершения платиносодержащей химиотерапии, или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ (бациллой Кальметта – Герена), с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, не подлежащих (или не согласным на) проведение цистэктомии.

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом механизмов репарации

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельным или метастатическим раком с высокой микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (mismatch repair deficient, dMMR):

o солидные опухоли, прогрессирующие при предварительном лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения, или

o колоректальный рак, прогрессировавший после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Ограничение применения: безопасность и эффективность применения Китруда® детям с раком центральной нервной системы MSI-H не установлено.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Препарат Китруда® показан как терапия первой линии для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком (colorrectal cancer, CRC) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (dMMR).

Рак желудка

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом, а заболевание прогрессирует во время или после проведения двух или более курсов химиотерапии. включают фторпиримидин или платину и терапии, направленной на белок HER2/neu.

Эзофагеальный рак

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим местно прогрессирующим или метастатическим плоскоклеточным эзофагеальным раком, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом, с прогрессированием заболевания после одной или нескольких предыдущих линий системной терапии.

Рак шейки матки

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в случае прогрессирования этого заболевания во время или после химиотерапии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (hepatocellular carcinoma, HCC), которым ранее проводили лечение сорафенибом.

Карцинома клеток Меркеля

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с местной рецидивирующей или метастатической карциномой клеток Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Почечно-клеточный рак

Препарат Китруда® в комбинации с аксинитином показан как препарат первой линии для пациентов с прогрессирующим почечно-клеточным раком (renall cell carcinoma, RCC).

Рак с высокой мутационной нагрузкой опухоли

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаций на 1 мегабазу (мут/Мб)], что подтверждено валидированным тестом (см. раздел « Способ применения и дозы»), у которых прогрессирование наблюдалось после предварительного лечения и для которых отсутствуют альтернативные варианты лечения.

Плоскоклеточная карцинома кожи

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC), которая не подвергается хирургическому или лучевому лечению.

Трижды отрицательный рак грудной железы

Препарат Китруда® в сочетании с химиотерапией показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим трижды отрицательным раком грудной железы (triple-negative breast cancer, TNBC), когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом (см. Способ применения и дозы.

Показания для взрослых: дополнительная схема дозировки 400 мг каждые 6 недель

Препарат Китруда® показан к применению в дополнительной рекомендованной дозе 400 мг каждые 6 недель при всех одобренных показаниях для взрослых (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Это показание определено на основании фармакокинетических данных взаимосвязи влияния на эффективность и безопасность (см. раздел Фармакодинамика). Дальнейшее одобрение этой дозировки может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения путём катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумаба из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумаба для лечения побочных иммунозависимых реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Кортикостероиды также могут быть использованы в качестве премедикаций, когда препарат Китруда® применяют в комбинации с химиотерапией, для профилактики рвоты и/или для облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Китруда® – это моноклональное антитело, относящееся к классу препаратов, которые связываются либо с запрограммированным рецептором смерти 1 (PD-1), либо с PD-лигандом 1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1. самим устраняя угнетение иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммунопосредованные побочные реакции. Важные иммунопосредованные побочные реакции, перечисленные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или летальными, могут возникать в любой системе органов или тканях и поражать более одной системы организма одновременно. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любое время после начала лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Хотя иммунопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, иммунопосредованные побочные реакции также могут проявляться после прекращения приема антител, блокирующих PD-1/PD-L1.

Раннее выявление и лечение иммунопосредованных побочных реакций важны для обеспечения безопасного использования антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Необходимо внимательно наблюдать состояние пациентов относительно симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммунопосредованных побочных реакций. Следует оценить ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы в начале и периодически во время лечения. В случае подозрения на иммунопосредованные побочные реакции следует провести соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, в частности инфекцию. Следует немедленно обеспечить медицинское наблюдение, включая консультацию специалистов, если это необходимо.

Приостанавливают или окончательно прекращают применение Китруда.® в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Если требуется прерывание или прекращение применения Китруда®, назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалент) до улучшения побочных реакций до 1 степени или ниже. После улучшения до 1 степени или ниже приступают к снижению уровня кортикостероидов, которое продолжают в течение по меньшей мере 1 месяца. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов пациентам, у которых иммунопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидами.

Рекомендации по контролю токсичности побочных реакций, не требующих системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат Китруда® может быть причиной развития иммунопосредованного пневмонита. Заболеваемость пневмонитом выше у пациентов, ранее получавших облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4% (94/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая летальные (0,1%), 4 степени (0,3%), 3 степени (0,9%) и 2 степени (1,3%) побочные реакции. Системные кортикостероиды были необходимы 67% (63/94) пациентам с пневмонитом. Пневмонит привел к окончательному прекращению применения Китруда.® у 1,3% (36) пациентов и приостановка приема препарата Китруда® у 0,9% (26) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение Китрудом.® после облегчения симптомов; из них у 23% был рецидив пневмонита. Пневмонит вылечен у 59% из 94 пациентов.

В клинических исследованиях с участием 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии пневмонит возник у 31 (8%) пациента, включая пневмонит 3–4 степени у 2,3% пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней (диапазон от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонита была подобна у пациентов с предварительным облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению приема Китруда.® у 21 (5,4%) пациента. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42% прервали лечение Китрудом.®, 68% прекратили лечение Китруда®, а 77% были излечены.

Иммуноопосредованный колит

Препарат Китруда® может быть причиной развития иммунопосредованного колита, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммунопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. При кортикостероидном рефрактерном колите следует рассмотреть возможность повторного инфекционного исследования, чтобы исключить альтернативную этиологию. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7% (48/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (Китруда® у 0,5% (15) пациентов и прекращение приема препарата Китруда® у 0,5% (13) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение Китрудом.® после облегчения симптомов; из них у 23% был рецидив колита. Колит вылечен у 85% из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммунопосредованный гепатит

Китруда® как монотерапия

Препарат Китруда® может быть причиной развития иммунопосредованного гепатита. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 0,7% (19/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (® у 0,2% (6) пациентов и прекращение приема Китруда® у 0,3% (9) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение препарата Китруда®, возобновили лечение этим препаратом после облегчения симптомов; из них ни у одного не было рецидива гепатита. Гепатит вылечен у 79% из 19 пациентов.

Китруда® с акситинибом

Применение препарата Китруда® в комбинации с аксинитином может вызвать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровней АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением препарата Китруда® как монотерапия. Следует контролировать уровень ферментов печени перед началом и периодически в течение всего периода лечения. Необходим более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с таковым при монотерапии указанными препаратами. При повышении ферментов печени следует прекратить применение препарата Китруда.® и аксинитина и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов, если это необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении препарата Китруда® в комбинации с аксинитином наблюдалось повышение уровней АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степеней. Пятьдесят девять процентов пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. У 94% пациентов с АЛТ ≥ 3 раза ВМН (2–4 степени, n=116) этот показатель снизился до степени 0–1. Из 92 пациентов, которым повторно был применен препарат Китруда® (n = 3) или аксинитиб (n = 34) в качестве монотерапии или комбинации этих препаратов (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3 раза ВМН наблюдался у 1 пациента, получавшего препарат Китруда®, у 16 пациентов, получивших окситинин, и 24 пациентов, получивших как препарат Китруда®, так и аксытиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥3 ВМН впоследствии поправились.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

Китруда® может вызвать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников 2 степени или выше необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда® в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,8% (22/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (Китруда® у Китруда® у 0,3% (8) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов

Гипофизит

Китруда® может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с системным эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопититаризм. Начать заместительную гормональную терапию по показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение Китруда.® в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Гипофизит наблюдался у 0,6% (17/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (Китруда® у 0,1% (4) пациентов и прекращение применения Китруда®у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов

Нарушение функции щитовидной железы

Китруда® может вызвать иммунопосредованные нарушения щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать гипертиреозу. Необходимо начать гормональную терапию при гипотиреозе или начать медицинское лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение Китруда.®в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Тиреоидит наблюдался у 0,6% (16/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая случаи 2 степени (0,3%). Ни один пациент не прекратил применение Китруда.® через тиреоидит. Применение препарата Китруда® было приостановлено у % (1) пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4% (96/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, в том числе 3 степени (0,1%) и 2 степени (0,8%). Гипертиреоз привел к окончательному прекращению применения Китруда.®у Китруда®у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов

Гипотиреоз наблюдался у 8% (237/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая случаи ступени 3 (0,1%) и ступени 2 (6,2%). Гипотиреоз привел к окончательному прекращению применения Китруда.® у Китруда® у 0,5% (14) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов Большинство пациентов с гипотиреозом нуждались в длительной заместительной гормональной терапии щитовидной железы.

Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше у 1185 пациентов с HNSCC, возникавших у 16% пациентов, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии или в сочетании с платиной и ФУ, включая гипотиреоз 3 степени (0,3%). Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше у 389 пациентов с cHL (17%), получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии, включая гипотиреоз 1 степени (6,2%) и 2 степени (10,8%).

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать состояние пациентов относительно появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Приступают к лечению инсулином по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда®в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,2% (6/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®. Сахарный диабет 1 типа привел к окончательному прекращению у всех пациентов, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов Все пациенты с сахарным диабетом 1 типа нуждались в длительной инсулинотерапии.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Китруда® может вызвать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3% (9/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (® у 0,1% (3) пациентов и приостановку применения Китруда® у 0,1% (3) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов; из них ни у одного не было рецидива нефрита. Нефрит вылечен у 56% из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции

Китруда® может вызвать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, DRESS (медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), возникал при применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи. Прекращают или отменяют применение Китруда.® в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4% (38/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 3 степени (1%) и 2 степени (0,1%). Системные кортикостероиды были необходимы 40% (15/38) пациентов с иммунопосредованными дерматологическими побочными реакциями. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции привели к окончательному прекращению применения Китруда.® у 0,1% (2) пациентов и приостановка применения препарата Китруда® у 0,6% (16) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда®, восстановили его после облегчения симптомов; из них 6% имели рецидив иммунопосредованных дерматологических побочных реакций. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции исчезли у 79% из 38 пациентов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Ниже приведены клинически значимые побочные иммуноопосредованные реакции, наблюдавшиеся с частотой ®, или о которых сообщалось при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Сообщалось, что некоторые из этих побочных реакций были тяжелыми или летальными.

Сердечная/сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит.

Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гиена – Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.

Органы зрения: могут возникнуть увеиты, ирриты и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслоением сетчатки. Могут наблюдаться разные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Гепатобилиарная система: склерозирующий холангит.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5%), ревматическая полимиалгия.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Гематологические/иммунные нарушения: гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитапенида.

Осложнение аллогенной ТГСК

Летальные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, которым проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают гиперострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь (ПВХ) после кондиционирования пониженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения. Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на терапию между проведением блокады PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует внимательно наблюдать за пациентами по поводу наличия осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно вмешиваться. Необходимо рассмотреть преимущества и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Побочные реакции, связанные с проведением инфузии

Препарат Китруда® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о чем сообщалось у 0,2% из 2799 пациентов, получавших это лекарственное средство. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, таких как озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемия и лихорадка. Необходимо прекратить или замедлить скорость инфузии при легких (1 степень) или умеренных (2 степень) реакциях, связанных с инфузией. В случае развития тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Китруда®(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда Китруда® добавляется к талидомидному аналогу и дексаметазону.

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида плюс дексаметазон, для которых применение PD-1 или PD-L1 блокирующих антител не показано, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой путем применения антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия препарата Китруда® может оказывать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. У модели на животных была установлена связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода.

Необходимо проконсультировать женщину по поводу потенциального риска для плода. Следует проконсультировать женщину репродуктивного возраста по использованию высокоэффективных средств контрацепции в период лечения Китрудой.® и в течение 4 мес после введения последней дозы.

Беременность

Резюме рисков

Учитывая механизм действия препарата Китруда® может оказывать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Нет доступных данных для человека по риску эмбриофетальной токсичности. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 был важным для сохранения беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулин человека IgG4 (иммуноглобулины) проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к развивающемуся плоду. Необходимо консультировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США оценен исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Исследование репродуктивной токсичности на животных не проводилось с препаратом Китруда® для оценки его влияния на размножение клеток и развитие плода. Оценка влияния пути PD-1 на репродуктивную функцию на основе опубликованных данных показала, что центральной функцией пути PD-1/PD-L1 есть сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. На модели беременности у мышей была показана блокада сигнального пути PD-L1, нарушающая толерантность к плоду и приводящая к увеличению случаев потери плода; следовательно, потенциальные риски применения препарата Китруда® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщалось в публикациях, не наблюдалось пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованные расстройства происходили у PD-1-нокаутных мышей. Учитывая механизм действия, влияние пембролизумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет данных о наличии пембролизумаба в грудном молоке ни у животных, ни у человека, как и информации о его влиянии на кормящего грудью ребенка и на продуцирование молока. В связи с возможностью серьезных побочных реакций у детей, кормящих грудью, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Китруда.® и в течение 4 мес после введения последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует сделать тест на беременность перед началом лечения Китруда® (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

Китруда® может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию при лечении препаратом Китруда® и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы.

Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и использовать другие механизмы. После применения пембролизумаба сообщалось об усталости.

Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.

Отбор пациентов для лечения NSCLC, HNSCC, уротелиальной карциномы, рака желудка, эзофагеального рака, рака шейки матки, рака MSI-H или dMMR, MSI-H или dMMR колоректального рака, рака из TMB-H или TNBC.

Отбор пациентов для применения Китруда® как монотерапия базируется на наличии положительной PD-L1 экспрессии в:

• III стадии NSCLC, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии;
• метастатическом NSCLC;
• первой линии терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC;
• метастатической ротелиальной карциноме;
• метастатическому раку желудка. Если в архивных образцах рака желудка не обнаружена экспрессия PD-L1, следует оценить необходимость проведения биопсии опухоли для тестирования на PD-L1;
• ранее леченом рецидивирующем местно прогрессирующем или метастатическом эзофагеальном раке;
• рецидивирующему или метастатическому раку шейки матки.

Отбор пациентов для применения Китруда® как монотерапия при высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H)/дефиците механизмов репарации (dMMR) базируется на статусе MSI-H/dMMR в образцах опухоли.

Отбор пациентов для применения Китруда® как монотерапия при TMB-H базируется на статусе TMB-H в образцах опухоли.

Влияние предварительной химиотерапии на результаты тестов по мутационной нагрузке для TMB-H, MSI-H или dMMR у пациентов с глиомами высокого уровня злокачественности не установлено, поэтому рекомендуется тестировать эти маркеры в образцах первичной опухоли до начала химиотерапии темозоломидом у пациентов с глиомами высокого уровня.

Отбор пациентов для применения Китруда®в сочетании с химиотерапией базируется на наличии положительной экспрессии PD-L1 при местно рецидивирующем нерезектабельном или метастатическом TNBC.

Рекомендуемые дозы

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

*30-минутная внутривенная инфузия

†Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Китруда®, относительно информации о рекомендуемой дозировке в случае необходимости.

‡При применении аксинитина в комбинации с препаратом Китруда® можно рассматривать повышение дозы аксинитина выше начальной дозы 5 мг с интервалом в шесть недель или дольше.

Модификация дозы

Уменьшать дозу препарата Китруда® не рекомендуется. В общем, следует воздерживаться от применения препарата Китруда.® при тяжелых случаях (3 степень) иммунопосредованных побочных реакций. Полностью прекратить применение препарата Китруда® в случае иммунопосредованных побочных реакций, угрожающих жизни (4-й степени), рецидивирующих тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или в случае невозможности уменьшить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в течение 12 нед после начала приема стероидов.

Изменения дозировки препарата Китруда® в случае развития побочных реакций, требующих лечения, отличного от этих общих рекомендаций, сведено в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при возникновении побочных реакций

* Базируется на общих терминологических условиях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0

† Восстановление препарата пациентам с полной или частичной нормализацией состояния (степень от 0 до 1) после снижения уровня кортикостероидов. Полностью прекратить терапию, если в течение 12 недель после начала приема стероидов не произошло полного или частичного исчезновения явления или невозможности снизить дозу преднизона до 10 мг/сут или менее (или эквивалент) в течение 12 недель после начала приема стероидов.

‡ Если АСТ и АЛТ ниже или равны ВМН на начальном уровне, прекратить или полностью прекратить применение Китруда.® на основе рекомендаций по гепатиту без поражения печени.

AЛT – аланинаминотрансфераза, AСT – аспартатаминотрансфераза, DRESS – медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, SJS – синдром Стивенса – Джонсона, TEN – токсический эпидермальный некролиз, ВМН – верхняя граница

В таблице 3 представлены изменения дозировки, отличающиеся от описанных выше для препарата Китруда® или в представленной информации о назначении препарата, вводимого в комбинации.

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозирования при возникновении побочных реакций, вызванных применением комбинации с препаратом Китруда®

* Рассмотреть терапию кортикостероидами

† Базируется на общих терминологических условиях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

Рассмотреть возможность повторного применения одного препарата или последовательного повторного применения

Применение обоих препаратов после выздоровления. В случае повторного лечения аксинитином следует учитывать возможность уменьшения дозы в соответствии с информацией о назначении аксинитина.

AЛT – аланинаминотрансфераза, AСT – аспартатаминотрансфераза, ВМН – верхний предел нормы

Подготовка к внутривенной инфузии

• Визуально осмотрите концентрат для раствора для инфузий относительно твердых частиц и изменения цвета. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего от бесцветного до светло-желтого цвета. Утилизируйте флакон, если есть видимые частицы.
• Разведите концентрат для раствора Китруда® перед внутривенным введением.
• Наберите необходимый объем (см. «Способ применения и дозы») препарата Китруда® из флакона и поместите в пакет/или флакон для внутривенных инфузий, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций.

Смешайте разбавленный раствор осторожным вращением пакета (или флакона). Не встряхивайте. Конечная концентрация разбавленного раствора должна составлять от 1 до 10 мг/мл.

• Уничтожить любую неиспользованную часть оставшегося во флаконе препарата.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Хранение разбавленного раствора

Препарат не содержит консерванта.

Хранить разбавленный раствор препарата Китруда® 100 мг/4 мл во флаконе:

• При комнатной температуре не более 6 часов с момента разбавления. Это время включает хранение разбавленного раствора при комнатной температуре и длительность инфузии.
• В холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 96 часов с момента разбавления.

Если раствор охлажден, доведите его до комнатной температуры до введения. Не стряхивать.

Уничтожьте после 6 часов хранения при комнатной температуре или после охлаждения в течение 96 часов. Не замораживать.

• Вводить разбавленный раствор внутривенно в течение 30 минут, используя инфузионную систему, содержащую стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон.
• Не вводить одновременно через одну и ту же инфузионную систему другие лекарственные средства.

Пациенты пожилого возраста.

Из 3781 пациента с меланомой, NSCLC, HNSCC или уротелиальной карциномой, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 48% были в возрасте 65 лет и старше и 17% были в возрасте 75 лет и старше. В общем, не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами.

Из 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 46 (12%) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота серьезных побочных реакций была выше (50%), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (24%). Клинические исследования препарата Китруда® при cHL не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата от таковой у молодых пациентов.

Из 596 взрослых пациентов с ТNBC, получавших препарат Китруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином в исследовании KEYNOTE-355, 137 (23%) были в возрасте 65 лет и старше. В общем, не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Китруда® как монотерапия установлена для детей с cHL, PMBCL, MCC, опухолью с MSI-H и раком из TMB-H. Применение препарата Китруда® детям по этим показаниям подтверждены доказательствами надлежащего уровня и хорошо контролируемых исследований применения препарата Китруда® взрослым с дополнительными данными фармакокинетики и безопасности у детей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании KEYNOTE-051 161 ребенок (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 детей в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или PD-L1-положительными солидными опухолями получали препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 2,1 месяца (диапазон от 1 дня до 24 месяцев). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10% выше, чем у взрослых, включали пирексию (33%), рвоту (30%), инфекцию верхних дыхательных путей (29%) и головную боль (25%). Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшихся у детей с частотой, на ≥ 10% выше, чем у взрослых, включали лейкопению (30%), нейтропению (26%) и анемию 3 степени (17%).

Безопасность и эффективность применения Китруда® детям при других зарегистрированных показаниях не было установлено (см. раздел «Показания»).

Нет информации о передозировке пембролизумаба.

При передозировке следует тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно возникновения признаков или симптомов побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях нельзя сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата.

Данные раздела «Особенности применения» включают информацию об экспозиции препарата Китруда®, который применяли в качестве монотерапии 2799 пациентам в трех рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов имели меланома и 682 пациента - NSCLC, а также в одном группой (KEYNOTE-001), в которой 655 пациентов были с меланомой и 550 пациентов – с NSCLC.

Дополнительно к этим данным относительно 2799 пациентов в разделе «Особенности применения» описываются побочные реакции, которые наблюдались при применении Китруда® в качестве монотерапии в двух рандомизированных, открытых, с активным контролем клинических исследований (KEYNOTE-042 и KEYNOTE-024), в которых принимали участие 790 пациентов с NSCLC; в нерандомизированном, открытом, многокогортном исследовании (KEYNOTE-012), в нерандомизированном, открытом исследовании с одной когортой (KEYNOTE-055) и двух рандомизированных, открытых, с активным контролем исследованиях (группы применения препарата в качестве монотерапии в KEYNOTE-0 ), включавших 909 пациентов с HNSCC; и в двух нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с cHL; в комбинации с химиотерапией в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE-189) с участием 405 пациентов с неплоскоклеточным NSCLC; в рандомизированном, открытом, с активным контролем исследовании (группа комбинированной терапии KEYNOTE-048) с участием 276 пациентов с HNSCC; в комбинации с аксинитином в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE 426) с участием 429 пациентов с RCC и во время постмаркетингового применения.

Во всех исследованиях препарат Китруда® назначали в дозах 2 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед или 200 мг внутривенно 1 раз в 3 нед. 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше и 21% – в течение 12 месяцев и дольше.

Меланома

Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом

Безопасность применения препарата Китруда® пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение ипилимумабом и получавших не более одного курса предыдущей системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентровое, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1:1:1) и получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности или получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели до 4-х доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n=256). В исследования не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требовавшими применение системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя продолжительность экспозиции Китруда® составляла 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51% и 46% пациентов получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели соответственно в течение 6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечение более 1 года.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 62 года (диапазон: от 18 до 89); 60% – мужчины; 98% – представители европеоидной расы; у 32% – повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 65% – со стадией заболевания M1c; 9% – с метастазами в мозг в анамнезе; примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).

В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был сходен при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы по безопасности представлены в объединенном анализе (n = 555) обеих групп применения препарата Китруда®. Побочные реакции, приводившие к окончательной отмене Китруда®, возникали у 9% пациентов. Побочными реакциями, приводившими к окончательной отмене Китруда® у более чем 1 пациента были: колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4%) и сердечная недостаточность (0,4%) . Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда®, наблюдались у 21% пациентов; наиболее частой реакцией (≥ 1%) была диарея (2,5%).

В таблицах 4 и 5 обобщены отдельные побочные реакции и отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда.®у KEYNOTE-006 .

Таблица 4. Отдельные* побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-006

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Степени для NCI CTCAE v4.0

‡ Включает сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, эксфолиативная сыпь

• Включает гипопигментацию кожи

Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда®: диарея (26%), тошнота (21%) и зуд (17%).

Таблица 5. Отдельные* отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® у KEYNOTE-006

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (диапазон: от 237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n = 429 и ипилимумаб n = 183; гиперхолестеринемия: Китруда® n = 484 и ипилимумаб n = 205.

‡ Степени для NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении Китруда®: усиление гипоальбуминемии (27 % всех степеней; 2,4 % степеней 3–4), повышение уровня АЛТ (23 % всех степеней; 3,1 % степеней 3–4) и повышение уровня щелочной фосфатазы (21 % всех степеней; 2 % степеней 3–4).

Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу

Безопасность применения препарата Китруда® пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF оценивали в исследовании KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – это мультицентровое, частично «слепое» (по дозе препарата Китруда®), рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, получавших препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг (n = 178) или 10 мг/кг (n = 179) 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 171), включавшую дакарбазин (26 %), темозоломид (25 %) , паклитаксел и карбоплатин (25%), паклитаксел (16%), карбоплатин (8%). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, тяжелой иммуноопосредованной токсичностью, связанной с применением ипилимумаба, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, требующей применения кортикостероидов (более 10 мг/сут преднизона или эквивалентная доза) в течение более 1; с медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С, не отвечали требованиям включения в исследование.

Средняя продолжительность действия препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели составляла 3,7 месяца (диапазон: от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели – 4,8 месяца (диапазон: от 1 до 16,8 месяца) месяца). Препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг получали 36% пациентов в течение ≥6 месяцев и 4% получали препарат в течение ≥12 месяцев. В группе применения препарата Китруда® в дозе 10 мг/кг 41% пациентов получали это лекарственное средство в течение ≥6 месяцев и 6% пациентов – в течение ≥12 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 62 года (диапазон: от 15 до 89); 61% – мужчины; 98% – представители европеоидной расы; у 41% – повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 83% – со стадией заболевания M1c; примерно 73% пациентов ранее получали 2 или более курса системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100% получали ипилимумаб и 25% – ингибитор BRAF) и 15% имели в анамнезе метастазы в мозг.

В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был сходен при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы по безопасности представлены в объединенном анализе (n = 357) обеих групп применения препарата Китруда®.

Побочные реакции, повлекшие окончательную отмену препарата Китруда®, возникли у 12% пациентов. Наиболее частыми реакциями (≥1%) были ухудшение общего состояния здоровья (1%), астения (1%), диспноэ (1%), пневмонит (1%) и генерализованный отек (1%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, отмечали у 14% пациентов; наиболее частыми (≥1%) были диспноэ (1%), диарея (1%) и макулопапулезная сыпь (1%).

В таблице 6 и 7 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда®у KEYNOTE-002.

Таблица 6. Отдельные* побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-002

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой применения химиотерапии

† Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин

‡ Степени для NCI CTCAE v4.0

• Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении Китруда®: усталость (43%), тошнота (22%), снижение аппетита (20%), рвота (13%) и периферическая нейропатия (1,7%).

Таблица 7. Отдельные* отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® у KEYNOTE-002

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии

† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 320 до 325 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 154 до 161 пациента); гипертриглицеридемия: Китруда® n=247 и химиотерапия n=116; снижение уровня бикарбоната: Китруда® n=263 и химиотерапия n=123.

‡ Степени для NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении Китруда®: анемия (44% всех степеней; 10% степеней 3–4), лимфопения (40% всех степеней; 9% степеней 3–4).

Адъювантная терапия после резекции меланомы

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии исследовали в рандомизированном (1:1) двойно слепом исследовании KEYNOTE-054, в котором 1019 пациентов с полной резекцией меланомы стадии IIIA (метастазы лимфатических узлов > 1 мм), IIIB или IIIC получали 200 мг препарата® путем внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели (n=509) или плацебо (n=502) в течение одного года. Пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавших иммуносупрессии или мукозальной, или при меланоме глаза, не включали в исследование. Семьдесят шесть процентов пациентов получали препарат Китруда® в течение 6 месяцев или дольше.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 54 года (диапазон: от 19 до 88); 25% – в возрасте 65 лет и старше; 62% – мужчины; 94 % – ECOG PS 0 и 6 % – ECOG PS 1. Шестнадцать процентов имели стадию IIIA, 46 % – стадию IIIB, 18 % – стадию IIIC (положительный результат в 1–3 лимфатических узлах), и 20 % – стадию IIIC (положительный) результат в ≥4 лимфатических узлах).

Два пациента, получавших препарат Китруда®, умершие от других причин, чем прогрессирование заболевания; причинами смерти были реакция на применение препарата с эозинофилией и системными симптомами и аутоиммунным миозитом с дыхательной недостаточностью. Серьезные побочные реакции наблюдались у 25% пациентов, получавших препарат Китруда®. Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, наблюдались у 14% пациентов, получавших препарат Китруда®; наиболее частыми (≥ 1%) были пневмонит (1,4%), колит (1,2%) и диарея (1%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда®, наблюдались у 19% пациентов; наиболее частыми реакциями (≥ 1%) была диарея (2,4%), пневмонит (2%), повышение АЛТ (1,4%), артралгия (1,4%), повышение АСТ (1,4%), диспное (1%) и усталость (1%).

В таблице 8 и 9 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-054.

Таблица 8. Отдельные* побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-054

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Степени для NCI CTCAE v4.03

Таблица 9. Отдельные* отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® у KEYNOTE-054

* Отклонения лабораторных показателей, возникающих с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 503 до 507 пациентов) и плацебо (диапазон: от 492 до 498 пациентов).

‡Степени для NCI CTCAE v4.03

НМРЛ

Первая линия лечения метастатического неплоскоклеточного NSCLC в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, выбранным исследователем (или карбоплатин, или цисплатин), изучали в исследовании KEYNOTE-189, которое было многоцентровым, двойно слепым, рандомизированным (в соотношении 2:1), контролируемым с помощью активного препарата исследованием с участием пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклеточным NSCLC, в опухолях которых отсутствовали геномные аберрации EGFR или ALK. В общей сложности 607 пациентов получали препарат Китруда® в дозе 200 мг, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем – препарат Китруда® и пеметрексед (n = 405) или пациенты получали плацебо, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем – плацебо и пеметрексед (n = 202). В исследование не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, нуждавшихся в системной терапии в течение 2 лет до начала лечения в этом исследовании; пациентов с патологическим состоянием, требующим иммуносупрессивного лечения; или пациентов, получивших более 30 Гр при облучении органов грудной клетки в течение предыдущих 26 недель.

Средняя длительность применения препарата Китруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели составляла 7,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,1 месяца). В группе применения препарата Китруда® 60% пациентов получали препарат Китруда® в течение ≥6 месяцев. Карбоплатин получали 72% пациентов.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 64 года (диапазон: от 34 до 84); 49% – в возрасте 65 лет и старше; 59% – мужчины; 94% – представители европеоидной расы и 3% пациентов были азиатами, у 18% пациентов в анамнезе были метастазы в головном мозге.

Лечение препаратом Китруда® прекратили из-за побочных реакций 20% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению применения Китруда.®, были пневмонит (3%) и острое поражение почек (2%). Побочные реакции, которые привели к приостановке применения Китруда®, возникали у 53% пациентов; и наиболее частыми побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей, которые приводили к приостановке применения Китруда.® (≥ 2% пациентов), были нейтропения (13%), астения/усталость (7%), анемия (7%), тромбоцитопения (5%), диарея (4%), пневмония (4%), повышение концентрации креатинина в крови (3%), одышка (2%), фебрильная нейтропения (2%), инфекция верхних дыхательных путей (2%), повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2%) и пирексия (2%).

В таблицах 10 и 11 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-189.

Таблица 10. Побочные реакции, возникающие у ≥ 20% пациентов у KEYNOTE-189

*Определение степени тяжести по критериям NCI CTCAE, v4.03

†Включает астению и усталость

‡Включает сыпь на половых органах, сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь со зудом и пустулезная сыпь

Таблица 11. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов у KEYNOTE-189

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда®/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 381 до 401 пациентов) и плацебо/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).

†Степени для NCI CTCAE v4.03

Первая линия лечения метастатического плоскоклеточного NSCLC с помощью химиотерапии при применении карбоплатина и паклитаксела или паклитаксела, связанного с белком

Безопасность препарата Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, по выбору исследователя, изучали в исследовании KEYNOTE-407, многоцентровом, двойно слепом, рандомизированном (1:1), плацебо-контролируемом исследовании с участием 5 плоскоклеточный NSCLC. Данные о безопасности уже были получены для первых 203 пациентов, получавших препарат Китруда® и химиотерапию (n=101) или плацебо и химиотерапию (n=102).

В исследовании не разрешалось участвовать пациентам с аутоиммунным заболеванием, что требовало системной терапии, если прошло менее 2 лет после такого лечения; пациентам с патологическим состоянием, требующим иммуносупрессивного лечения; или пациентам, которым провели радиотерапию органов грудной клетки в дозе более 30 Гр в течение предыдущих 26 недель.

Средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составляла 7 месяцев (диапазон: от 1 дня до 12 месяцев). В группе применения препарата Китруда® для 61% пациентов длительность лечения препаратом Китруда® составляла ≥ 6 месяцев. В общей сложности 139 из 203 пациентов (68%) получали паклитаксел, а 64 пациента (32%) получали паклитаксел, связанный с белком, в комбинации с карбоплатином.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 65 лет (диапазон: от 40 до 83 лет); 52% – в возрасте 65 лет и старше; 78% – мужчины; 83% - представители европеоидной расы и 9% пациентов имели в анамнезе метастазы в мозг.

Применение препарата Китруда® прекращено из-за побочных реакций 15% пациентов, при этом ни один тип побочной реакции не отмечался у большинства пациентов. Побочные реакции, которые привели к приостановлению препарата Китруда®, возникали у 43% пациентов; при этом наиболее частыми (≥2%) реакциями были тромбоцитопения (20%), нейтропения (11%), анемия (6%), астения (2%) и диарея (2%). Наиболее частыми (≥2%) серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения (6%), пневмония (6%) и инфекция мочевыводящих путей (3%).

Побочные реакции, которые наблюдались в исследовании KEYNOTE-407, были подобны реакциям, задокументированным в исследовании KEYNOTE-189, за исключением того, что в исследовании KEYNOTE-407 в группе применения Китруда®и химиотерапии отмечалось больше случаев алопеции (47% по сравнению с 36%) и периферической нейропатии (31% по сравнению с 25%) по сравнению с группой применения плацебо и химиотерапии.

Ранее нелеченный NSCLC

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-042. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1), с активным контролем исследования с участием 1251 пациента с экспрессией PD-L1, ранее нелеченной NSCLC III стадии, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или радикальной химио- и лучевой терапии, или с метастатическим NSCLC. Пациенты получали 200 мг Китруда.® каждые 3 недели (n = 636) или химиотерапию по выбору исследователя (n = 615), состоявшую из пеметрекседа и карбоплатина с последующим необязательным пеметрекседом (n = 312) или паклитакселом и карбоплатином с последующим необязательным пеметрексе3 (n ) 1 раз в 3 недели. Пациентов с мутациями в гене EGFR или ALK; пациентов с аутоиммунным заболеванием, нуждавшихся в системной терапии в течение 2 лет лечения; пациентов, медицинское состояние которых требует иммуносупрессии или получивших более 30 Гр во время облучения грудной клетки в течение предыдущих 26 недель, не включалось в исследование.

Средняя продолжительность экспозиции Китруда® составила 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяца). Сорок восемь процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® 200 мг получали этот препарат в течение 6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 63 года (диапазон: от 25 до 90); 45% – в возрасте 65 лет и старше; 71% – мужчины; 64% – представители европеоидной расы; 30% – представители азиатской расы и 2% – представители негроидной расы. Девятнадцать процентов были испанского или латиноамериканского происхождения.

Восемьдесят семь процентов имели метастазы (IV стадия), 13% имели болезнь III стадии (2% стадии IIIA и 11% стадии IIIB), а 5% получали лечение метастазов головного мозга в начале исследования.

Применение препарата Китруда® прекратили в связи с побочными реакциями у 19% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному прекращению применения Китруда.®, были пневмонит (3,0 %), смерть по неизвестным причинам (1,6 %), пневмония (1,4 %). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда®, наблюдались у 33% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями или лабораторными отклонениями, которые привели к перерыву применения Китруда® (≥2%), были пневмонит (3,1%), пневмония (3,0%), гипотиреоз (2,2%) и повышение АЛТ (2,0%). Наиболее распространенными (≥2%) серьезными побочными реакциями были пневмония (7%), пневмонит (3,9%), легочная эмболия (2,4%) и плевральный выпот (2,2%).

В таблицах 12 и 13 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-042.

Таблица 12. Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов у KEYNOTE-042

* Степени для NCI CTCAE v4.03

†Включает усталость и астению

‡ Включает сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь и пустулезная сыпь

Таблица 13. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов у KEYNOTE-042

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 598 до 610 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 588 до 597 пациентов); повышенное значение МНВ протромбина: Китруда® n=203 и химиотерапия n=173.

† Степени для NCI CTCAE v4.03

Пациенты, ранее получавшие лечение при NSCLC

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (мультицентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с открытым контролем) с участием пациентов с прогрессирующим NSCLC, у которых подтверждено прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом платины и, если положительная генетическая аберрация EGFR , пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. В общей сложности 991 пациент получал препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг (n=339) или 10 мг/кг (n=343) 1 раз в 3 недели или доцетаксел (n=309) в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.

Пациентов с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, или пациентов, получивших более 30 Гр облучения грудной клетки в течение последних 26 недель, не включали в исследование.

Средняя длительность применения препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,4 месяца) и в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели – 3,5 месяца (диапазон: от 1 до 20,8 месяца).

Нижеследующие данные отражают экспозицию препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг у 31% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 месяцев. В группе применения препарата Китруда® в дозе 10 мг/кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 63 года (диапазон: от 20 до 88 лет); 42% – в возрасте 65 лет и старше; 61% – мужчины; 72% – представители европеоидной расы; 21% – монголоидной расы; 8% – с локально прогрессирующим заболеванием; 91% – с метастазами и 15% – с метастазами в мозг в анамнезе.

В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был сходен при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n = 682). 8% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций. Наиболее частой реакцией, приводившей к окончательной отмене препарата Китруда®, был пневмонит (1,8%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения Китруда®, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были: диарея (1%), усталость (1,3%), пневмония (1%), рост уровней ферментов печени (1,2%), ослабление аппетита (1,3%) и пневмонит (1%).

В таблицах 14 и 15 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, что наблюдались у пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-010.

Таблица 14. Отдельные* побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-010

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела

† Степени для NCI CTCAE v4.0

‡Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении Китруда®: усталость (25%), диарея (14%), астения (11%) и пирексия (11%).

Таблица 15. Отдельные* отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с NSCLC при применении Китруда® у KEYNOTE-010

* Побочные реакции, возникающие с одинаковой или большей частотой, по сравнению с группой доцетаксела.

† Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 631 до 638 пациентов) и доцетаксел (диапазон: от 274 до 277 пациентов).

‡ Степени для NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении Китруда®: гипергликемия (44 % всех степеней; 4,1 % степеней 3–4), анемия (37 % всех степеней; 3,8 % степеней 3–4), гипертриглицеридемия (36 % всех степеней; 1,8 % степеней 3–4) ), лимфопения (35 % всех степеней; 9 % степеней 3–4), гипоальбуминемия (34 % всех степеней; 1,6 % степеней 3–4) и гиперхолестеринемия (20 % всех степеней; 0,7 % степеней 3–4) .

HNSCC

Первая линия терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC

Безопасность применения препарата Китруда® как монотерапию и в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом изучали в исследовании KEYNOTE-048. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием пациентов с ранее нелеченным, рецидивирующим или метастатическим HNSCC. Пациентов с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требовавших применение системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, не включали в исследование. В общей сложности 576 пациентов получали препарат Китруда® по 200 мг 1 раз в 3 недели в качестве монотерапии (n = 300) или в комбинации с платиной и ФУ (n = 276) 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением препарата Китруда® по сравнению с 287 пациентами, получавшими цетуксимаб еженедельно в комбинации с платиной и ФУ 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением цетуксимаба.

Средняя продолжительность экспозиции Китруда® составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,2 месяца) в группе применения Китруда.® в качестве монотерапии и 5,8 месяца (диапазон: от 3 дней до 24,2 месяца) в группе комбинированной терапии. Семнадцать процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® в качестве монотерапии и 18% пациентов в группе комбинированной терапии получали этот препарат в течение 12 месяцев. Пятьдесят семь процентов пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией, начали лечение карбоплатином.

Применение препарата Китруда® прекратили в связи с возникновением побочных реакций 12% пациентов в группе применения Китруда® как монотерапия. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному прекращению применения Китруда.®, были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда®, наблюдались у 31% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к перерыву применения Китруда® (≥2%), были пневмония (2,3%), пневмонит (2,3%) и гипонатриемия (2%).

Применение препарата Китруда® прекратили в связи с побочными реакциями 16% пациентов в группе комбинированного лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к постоянному прекращению применения Китруда.®, были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%), септический шок (1,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда®, наблюдались у 45% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к перерыву применения Китруда®, были нейтропения (14%), тромбоцитопения (10%), анемия (6%), пневмония (4,7%) и фебрильная нейтропения (2,9%).

В таблицах 16 и 17 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались у пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-048.

Таблица 16. Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов при применении Китруда® у KEYNOTE-048

* Степени для NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает диарею, колит, геморрагическую диарею, микроскопический колит

• Включает дерматит, угревой дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, сыпь, вызванная лекарственным препаратом, эритема, мультиформная эритема, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная борейный дерматит

¶ Включает кашель, продуктивный кашель

# Включает одышку, одышку при погрузке

Ϸ Включает пневмонию, атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, стафилококковую пневмонию, аспирационную пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, легочную инфекцию, псевдомональную легочную инфекцию

Б Включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, гипестезию, дизестезию

АВключает боль в спине, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию

Таблица 17. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов, применявших препарат Китруда® у KEYNOTE-048

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда®/химиотерапия (диапазон: от 235 до 266 пациентов), Китруда® (диапазон: от 241 до 288 пациентов), цетуксимаб/химиотерапия (диапазон: от 249 до 282 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.0

Ранее леченный рецидивирующий или метастатический HNSCC

Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, участвовавших в KEYNOTE-012, средняя продолжительность применения Китруда® составила 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,9 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующие применения иммуносупрессоров, не включались в KEYNOTE-012.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 60 лет (диапазон: от 20 до 84); 35% – в возрасте 65 лет и старше; 83% – мужчины; 77% – представители европеоидной расы; 15% – монголоидной расы; 5% – афроамериканцы. 61% пациентов получали 2 или более видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% ранее получали радиотерапию. Исходный показатель ECOG S составил 0 (30%) или 1 (70%) и у 86% – M1 стадия заболевания.

Препарат Китруда® отменено 17% пациентов по причине побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших препарат Китруда®. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 2% пациентов, были: пневмония, диспноэ, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогична в группах дозировки (10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели); таким образом, обобщенные результаты безопасности представлены в объединенном анализе. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и диспноэ.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с HNSCC, были, как правило, подобны реакциям у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда®как монотерапию. За исключением повышенной частоты отека лица (10% всех степеней; 2,1% степеней 3–4) и появления гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе (см. раздел «Особенности применения»).

Рецидивирующая или рефракторная cHL

КЛЮЧ-204

Безопасность препарата Китруда® оценивали в KEYNOTE-204. Взрослые с рецидивирующей или рефрактерной cHL получали препарат Китруда® в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели (n = 148) или брентуксимаб ведотин (BV) в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n = 152). Исследование требовало следующих показателей: АKН (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75000/мкл, печеночные трансаминазы в ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН), билирубин в ≤ 1,5 раза состояние по ECOG 0 или 1. Из исследования были исключены пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, предварительным пневмонитом, нуждающимся в терапии стероидами, активным аутоиммунным заболеванием, медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, или аллогенной ТГСК в течение последних 5 лет. Медиана продолжительности терапии препаратом Китруда® составила 10 месяцев (диапазон: от 1 дня до 2,2 года), причем 68% пациентов получали по меньшей мере 6 месяцев терапии и 48% – по крайней мере 1 год.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, получавших препарат Китруда®. Серьезные побочные реакции у ≥1% пациентов включали пневмонит, пневмонию, пирексию, миокардит, острое поражение почек, фебрильную нейтропению и сепсис. Трое пациентов (2%) умерли по другим причинам, кроме прогрессирования заболевания: двое – от осложнений после аллогенной ТГСК и один – по неизвестной причине.

Из-за побочной реакции применения препарата Китруда® было окончательно приостановлено 14% пациентов; 7% пациентов прекратили лечение из-за пневмонита. Из-за побочной реакции применения препарата Китруда® было прервано 30% пациентов. Побочные реакции, требовавшие прерывания применения, у ≥3% пациентов включали инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонит, повышение уровня трансаминаз и пневмонию.

Тридцать восемь процентов пациентов имели побочную реакцию, требующую системной терапии кортикостероидами.

В таблице 18 обобщены побочные реакции в KEYNOTE-204.

Таблица 18. Побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов с cHL, получавших препарат Китруда®у KEYNOTE-204

* Степени для NCI CTCAE v4.0

† Побочные реакции в группе BV были всего 3 степени.

‡ Включает острый синусит, назофарингит, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, бактериальный синусит, тонзиллит, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей

• Включает артралгию, боли в спине, боли в костях, скелетно-мышечный дискомфорт, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в груди некардиального происхождения, боль в конечностях

¶ Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

# Включает дискомфорт в животе, боли в животе, боли в верхнем и нижнем участке живота.

Чт Включает усталость, астению

Б Включает угревой дерматит, атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазоформный дерматит, экзему, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папульозная сыпь

К Включает кашель, продуктивный кашель

И Включает пневмонит, интерстициальное заболевание легких

Г Включает одышку, одышку под нагрузкой, хрипы

ø Включает дизестезию, гипестезию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую двигательную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию

Идея Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Клинически значимые побочные реакции в ® включали герпетическую инфекцию (9%), пневмонию (8%), орофарингеальную боль (8%), гипертиреоз (5%), гиперчувствительность (4,1%), реакции во время инфузии (3,4). %), спутанность сознания (2,7%) и побочные реакции, как увеит, миокардит, тиреоидит, фебрильная нейтропения, сепсис и ухудшение клинических проявлений опухоли (каждая из которых составляет 1,4%).

В таблице 19 обобщено отклонение лабораторных показателей в KEYNOTE-204.

Таблица 19. Отклонение лабораторных показателей (≥ 15%) по сравнению с исходным значением, возникающим у пациентов с сHL в KEYNOTE-204

*Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, у которых были доступны как выходные, так и по меньшей мере одно лабораторное измерение в исследовании Китруда.® (диапазон: от 143 до 148 пациентов) и BV (диапазон: от 146 до 152 пациентов); гипомагниемия: Китруда® n = 53 и BV n = 50.

†Степени для NCI CTCAE v4.0

КЛЮЧ-087

В исследовании KEYNOTE-087 медиана длительности терапии препаратом Китруда®, которую получали в общей сложности 210 пациентов, составляла 8,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,2 месяца). Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов, получавших препарат Китруда®. Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, включали пневмонию, пневмонит, пирексию, одышку, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и опоясывающий герпес. Двое пациентов скончались по другим причинам, кроме прогрессирования заболевания; один – вследствие РТПХ после последующей аллогенной ТГСК, а второй – от септического шока.

Из-за побочной реакции применения препарата Китруда® было окончательно прекращено у 5% пациентов, а прервано применение из-за побочных реакций – у 26%. Пятнадцать процентов пациентов имели побочную реакцию, требующую системной терапии кортикостероидами. В таблицах 20 и 21 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей в KEYNOTE-087.

Таблица 20. Побочные реакции (≥ 10%), возникающие у пациентов с cHL, получавших Китруда®у KEYNOTE-087

* Степени для NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает кашель, продуктивный кашель

• Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание

¶ Включает боль в спине, миалгию, боли в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

# Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

Чт Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, экзему астеатозную, дерматит, акнеформный дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейную сыпь

Б Включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

Клинически значимые побочные реакции включали: реакции на проведение инфузии (9%), гипертиреоз (3%), пневмонит (3%), увеит и миозит (каждая из которых составляет 1%), а также миелит и миокардит (каждая из которых составляет 0,5%).

Таблица 21. Отдельные отклонения лабораторных показателей (≥ 15%) по сравнению с исходным значением, возникающим у пациентов с cHL при применении Китруда® у KEYNOTE-087

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (Диапазон: от 208 до 209 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение уровней АЛТ или АСТ

Гипербилирубинемия наблюдалась у менее чем 15% пациентов, принимавших участие в исследовании KEYNOTE-087 (10% всех степеней, 2,4% степеней 3–4).

ПМБКЛ

В исследовании KEYNOTE-170 с участием 53 пациентов с PMBCL средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,8 месяца). Серьезные побочные реакции возникли у 26% пациентов. Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у 2% пациентов, включали аритмию (4%), тампонаду сердца (2%), инфаркт миокарда (2%), экссудативный перикардиальный выпот (2%) и перикардит (2%). Шесть (11%) пациентов скончались в течение 30 дней после начала лечения.

Из-за побочной реакции полностью прекращено применение лекарственного средства Китруда.® 8% пациентов и приостановлен прием – 15%. Двадцать пять процентов пациентов имели побочную реакцию, которая нуждалась в системной терапии кортикостероидами.

В таблицах 22 и 23 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые возникали у пациентов при лечении Китрудом.® у KEYNOTE-170.

Таблица 22. Побочные реакции (≥ 10%), возникающие у пациентов с PMBCL, получавших Китруда® у KEYNOTE-170

* Степени для NCI CTCAE v4.0

† Включает артралгию, боль в спине, миалгию, боль в скелетно-мышечной системе, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в костях, боль в шее, некардиологическую боль в груди

‡Включает назофарингит, фарингит, ринорею, ринит, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей

• Включает усталость, астению

¶ Включает аллергический кашель, кашель, продуктивный кашель

# Включает диарею, гастроэнтерит.

Чт Включает боли в животе, боли в верхней части живота

БВключает фибрилляцию предсердий, синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию, тахикардию.

Клинически значимые побочные реакции в ® у KEYNOTE-170 включали гипотиреоз (8%), гипертиреоз и перикардит (каждая из которых составляет 4%), а также тиреоидит, перикардиальный выпот, пневмонит, артрит и острое поражение почек (каждая из которых составляет 2). %).

Таблица 23. Отклонение лабораторных показателей (≥ 15%) по сравнению с исходным значением, возникающим у пациентов с PMBCL при применении Китруда®у KEYNOTE-170

* Частота нарушения каждого показателя рассчитывалась на основании количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения Китруда® (Диапазон: от 44 до 48 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение концентрации АСТ или АЛТ

Уротелиальная карцинома

Пациенты с ротелиальной карциномой, которым не показан цисплатин

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-052 с одной группой с участием 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уртелиальной карциномой, которым не показана цисплатиносодержащая химиотерапия. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не включались в исследование.

Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели до тех пор, пока не развивалась неприемлемая токсичность или прогрессирование заболевания (клинически или радиографически).

Средняя длительность применения препарата Китруда® составила 2,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,8 месяца).

Препарат Китруда® отменено 11% пациентов по причине развития побочных реакций. Восемнадцать пациентов (5%) умерли по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания. У пяти пациентов (1,4%), получавших лечение препаратом Китруда®, развился сепсис, приведший к смерти, у трех пациентов (0,8%) развилась пневмония, повлекшая смерть. Побочные реакции, повлекшие временное прекращение лечения препаратом Китруда®, возникли у 22% пациентов; наиболее частыми (≥1%) реакциями были повышение уровня ферментов печени, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, боль в суставах и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис.

Иммуноопосредованные побочные реакции, требовавшие применение системных глюкокортикоидов, наблюдались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты по причине иммунопосредованных побочных реакций и 5% пациентов нуждались как минимум в одной дозе ≥ 40 мг стероидного препарата (пероральный эквивалент преднизона).

В таблице 24 обобщены побочные реакции, возникающие у пациентов при применении Китруда.® у KEYNOTE-052.

Таблица 24. Побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-052

* Степени для NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль

• Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации.

¶ Включает абдоминальную боль, боли в тазовой полости, боли в боку, боли в нижней части живота, боли в опухоли, боли в мочевом пузыре, боли в печени, боли в надлобковом участке, дискомфорт в животе, боли в верхней части живота

#Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение показателей функциональных проб

Чт Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, реакцию кожи, акнеформный дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-дизестезированной сыпи

БВключает периферический отек, периферическую припухлость

Уротелиальная карцинома, при которой раньше проводилось лечение

Безопасность препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уртелиальной карциномой, получавших химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым, открытым, рандомизированным (1:1), с активным контролем, проводимым с участием 266 пациентов, получавших препарат Китруда® в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n=255), включавшую паклитаксел (n=84), доцетаксел (n=84) или винфлунин (n=87). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не включались в исследование. Средняя продолжительность экспозиции составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20 месяцев) у пациентов, получавших препарат Китруда®, и 1,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 14 месяцев) у пациентов, получавших химиотерапию.

Препарат Китруда® отменено 8% пациентов по причине развития побочных реакций. Чащей побочной реакцией, приводившей к окончательной отмене Китруда®, был пневмонит (1,9%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения Китруда®, наблюдались у 20% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были: инфекция мочевыводящих путей (1,5%), диарея (1,5%) и колит (1,1%).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших препарат Китруда®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) у пациентов при лечении препаратом Китруда® были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит.

В таблицах 25 и 26 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, которые возникали у пациентов при применении Китруда.® у KEYNOTE-045.

Таблица 25. Побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда®у KEYNOTE-045

* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, или винфлунин

† Степени для NCI CTCAE v4.0

‡ Включает астению, усталость, недомогание, вялость

• Включает боль в спине, миалгию, боли в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

¶Включает макулопапулезную сыпь, сыпь в генитальном участке, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулярную сыпь, эритему, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, контактный дерматит, акнеформный дерматат, дерматит, дерматит, дерматит

# Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

Чт Включает кашель, продуктивный кашель

SS Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание

К Включает в себя наличие крови в моче, гематурию, хроматурию.

Таблица 26. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с ротелиальной карциномой при применении Китруда® у KEYNOTE-045

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 240 до 248 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 238 до 244 пациентов); снижение уровня фосфатов: Китруда® n=232 и химиотерапия n=222.

† Степени для NCI CTCAE v4.0

Рак мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ

Безопасность применения препарата Китруда® изучалась в многоцентровом, открытом, одногрупповом исследовании (KEYNOTE-057) с участием 148 пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку, из них 96 пациентов с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, у которых не было ответы на терапию БЦЖ Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели до развития неприемлемой токсичности, персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку до прогрессирования заболевания или до 24 месяцев без прогрессирования заболевания.

Средняя продолжительность экспозиции Китруда® составила 4,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 25,6 месяца).

Применение препарата Китруда® было прекращено у 11% пациентов по причине развития побочных реакций. Наиболее частой (>1%) побочной реакцией, приведшей к окончательной отмене препарата, был пневмонит (1,4%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения Китруда®, наблюдались у 22% пациентов; наиболее частыми (≥2%) были диарея (4%) и инфекция мочевыводящих путей (2%). Серьезные побочные реакции возникали у 28% пациентов, получавших лечение Китрудом.®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) у пациентов, получавших лечение Китрудом.®, были пневмония (3%), ишемическая болезнь сердца (2%), колит (2%), легочная эмболия (2%), сепсис (2%) и инфекция мочевыводящих путей (2%).

В таблицах 27 и 28 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057.

Таблица 27. Побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-057

*Степени для NCI CTCAE v4.03

† Включает астению, повышенную утомляемость, недомогание

‡ Включает периферический отек, периферическую отечность

• Включает диарею, гастроэнтерит, колит

¶ Включает макулопапулезную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему, астеатотическую экзему, лихеноидный кератоз, крапивницу, дерматит

# Включает боль в спине, миалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее

Чт Включает кашель, продуктивный кашель

Таблица 28. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку, у которых не было ответа на терапию БЦЖ и получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-057

*Частота каждого теста установлена по количеству пациентов, у которых было проведено лабораторное тестирование и как минимум одно тестирование в течение исследования: Китруда® (Диапазон: от 124 до 147 пациентов).

†Степени для NCI CTCAE v4.03

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

У 153 пациентов с MSI-H или dMMR CRC, включенных в исследование KEYNOTE-177, получавших препарат Китруда®, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 11,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 30,6 месяца). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавшие иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с MSI-H или dMMR CRC, были подобны таковым у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда® как монотерапию.

Рак желудка

У 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в KEYNOTE-059, средняя продолжительность применения Китруда® составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,4 месяца).

Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавшие иммуносупрессии, или с клиническими проявлениями асцита при осмотре не допускались к участию в исследовании. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком желудка, были аналогичными таковым у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда®как монотерапию.

Эзофагеальный рак

У 314 пациентов с эзофагеальным раком, которых включали в KEYNOTE-181 и получали лечение Китрудом.®, средняя продолжительность экспозиции Китруда® составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,4 месяца). Пациентов с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавших иммуносупрессии, не включали в исследование. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с эзофагеальным раком, были аналогичными таковым у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда®как монотерапию.

Рак шейки матки

У 98 пациентов с раком шейки матки, которых включали в когорту Е в исследовании KEYNOTE-158, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 2,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,1 месяца). Пациентов с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавших иммуносупрессии, не включали в исследование.

Из-за побочных реакций лечение препаратом Китруда® прекратили 8% пациентов. Серьезные побочные реакции возникали у 39% пациентов, получавших препарат Китруда®. Самыми частыми серьезными побочными реакциями были анемия (7%), свищ (4,1%), кровоизлияние (4,1%) и инфекции (за исключением инфекций мочевых путей (UTIs)) (4,1%).

В таблицах 29 и 30 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникающие у пациентов при применении Китруда.® у KEYNOTE-158.

Таблица 29. Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов с раком шейки матки у KEYNOTE-158

* Степени для NCI CTCAE v4.0

†Включает астению, усталость, сонливость, недомогание

‡ Включает боль в груди, боль опухоли, дизестезию, дизурию, боль в ухе, боль десен, боль в паху, боль в лимфатическом узле, орофарингеальная боль, общая боль, боль кожи, боль в малом тазу, боль в корне, боль в месте зубная боль

• Включает периферический отек, периферическую отечность

¶ Включает артралгию, боли в спине, боли в скелетно-мышечной системе, скелетно-мышечную боль, миалгию, миозит, боль в шее, некардиологическую боль в груди, боль в конечностях

# Включает колит, диарею, гастроэнтерит.

Чт Включает в себя дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота

SSВключает носовое кровотечение, гематурию, кровохарканье, метрорагию, ректальное кровотечение, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение.

КВключает бактериальный пиелонефрит, острый пиелонефрит, инфекцию мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, синегнойную инфекцию мочевыводящих путей, уросепсис

ИВключает целлюлит, инфекцию, вызванную Clostridium difficile, инфекцию, связанную с применением устройства, эмпиему, рожистое воспаление, инфекцию, вызванную вирусом герпеса, инфицирование новообразования, инфекцию, грипп, застой в нижнем отделе дыхательных путей, инфекцию легких грибковая инфекция полости рта, остеомиелит, синегнойная инфекция, инфекция дыхательных путей, абсцесс зуба, инфекция верхних дыхательных путей, абсцесс матки, вульвовагинальный кандидоз

ГВключает дерматит, медикаментозную сыпь, экзему, эритему, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, сыпь, генерализованная сыпь, макулопапулезная сыпь

Таблица 30. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов с раком шейки матки у KEYNOTE-158

* Частота нарушения каждого показателя рассчитывалась на основании количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения Китруда® (диапазон: от 76 до 79 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.0

Другие отклонения лабораторных показателей, которые возникали у ≥ 10% пациентов при лечении Китруда®, включали гипофосфатемию (19 % всех степеней; 6 % степеней 3-4), увеличение международного нормализованного отношения (МНО) (19 % всех степеней; 0 % степеней 3-4), гиперкальциемию (14 % всех степеней; 2,6 % степеней 3-4), снижение количества тромбоцитов (14% всех степеней; 1,3% степеней 3-4), увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (14% всех степеней; 0% степеней 3-4), гипогликемию (13% всех степеней; 1,3% степеней 3-4), снижение количества лейкоцитов (13% всех степеней; 2,6% степеней 3-4) и гиперкалиемию (13% всех степеней; 1,3% степеней 3-4).

ГЦК

У 104 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-224, средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составила 4,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 1,5 года). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, в целом не отличались от побочных реакций у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда® как монотерапию, за исключением увеличения частоты асцита (8%, 3–4 степень) и опосредованного иммунной системой гепатита (2,9%). Отклонениями лабораторных показателей (3-4 степени), возникшими с большей частотой, были повышение концентрации АСТ (20%), АЛТ (9%) и гипербилирубинемия (10%).

Центр клиентов

У 50 пациентов с карциномой клеток Меркеля, зарегистрированных в KEYNOTE-017, средняя продолжительность лечения Китрудом.® составила 6,6 месяца (от 1 дня до 23,6 месяца).

Пациентов с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавших иммуносупрессии, не включали в исследование. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой клеток Меркеля, были подобны таковым у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда® как монотерапию. Отклонения наблюдавшихся с более высокой частотой лабораторных показателей (3–4 степени тяжести) включали повышение AСТ (11%) и гипергликемию (19%).

ПКР

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с аксинитином исследовали в KEYNOTE-426. Пациенты с заболеваниями, требующими системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров или с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, за исключением диабета 1 типа, витилиго, синдрома Шегрена и гипотиреоза, стабильного на гормональной заместительной терапии, не включали в исследование. Пациенты получали препарат Китруда® по 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели и аксинитиб 5 мг перорально дважды в день или суннитин 50 мг один раз в день в течение 4 недель, а затем не получали лечение в течение 2 нед. Средняя продолжительность комбинированной терапии препаратом Китруда® и аксинитином составляла 10,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,2 месяца).

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 62 года (диапазон: от 30 до 89); 40% – в возрасте 65 лет и старше; 71% – мужчины; 80% – европеоидной расы и 80% – с индексом Карновского (KPS) 90–100 и 20% с KPS 70–80.

Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 3,3% пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с аксинитином. К ним относятся 3 случая остановки сердца, 2 случая легочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности, смерти по неизвестной причине, миастении грависа, миокардита, гангрены Фурнье, множественной миеломы, плеврального выпота, пневмонита.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 40% пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с аксинитином. Серьезные побочные реакции у ≥ 1% пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с аксинитином, включали гепатотоксичность (7%), диарею (4,2%), острое поражение почек (2,3%), дегидратацию (1%), пневмонит (1%).

Из-за побочных реакций на препарат Китруда® или аксытиниб лечение прекратили 31% пациентов, 13% пациентов, получавших только препарат Китруда®, 13% пациентов, получавших только аксинитиб, и 8%, получавших оба препарата. Наиболее распространены серьезные побочные реакции (>1%), приведшие к отмене препарата Китруда®, аксинитина или комбинации, включая гепатотоксичность (13%), диарею/колит (1,9%), острое поражение почек (1,6%) и инсульт (1,2%).

Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения или снижению дозы, за исключением временного прекращения применения Китруда® из-за реакций, связанных с инфузией, наблюдались у 76% пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с аксинитином, включая прекращение применения препарата Китруда® у 50% пациентов. Применение аксинитина было прекращено у 64% пациентов, а доза снижена у 22% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями (>10%), которые привели к прекращению применения Китруда.®, были гепатотоксичность (14%) и диарея (11%), а наиболее распространенными побочными реакциями (> 10%), которые привели к прекращению лечения или уменьшению дозы аксинтиниба, были гепатотоксичность (21%), диарея (19%) и гипертензия (18%).

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) у пациентов, получавших препарат Китруда® и аксинтиниб, включали диарею, утомляемость/астению, гипертонию, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, ладонно-подошовную эритродизестезию, тошноту, стоматит/воспаление слизистой, дисфонию, сыпь, кашель, запор.

Двадцать семь процентов (27%) пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с аксинитином, получали дозы перорального преднизона, эквивалентные ≥ 40 мг, ежедневно для лечения иммунопосредованной побочной реакции.

В таблицах 31 и 32 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно по крайней мере у 20% пациентов, получавших препарат Китруда® и аксинитиб у KEYNOTE-426.

Таблица 31. Побочные реакции, возникающие у ≥ 20% пациентов, получавших препарат Китруда® и аксилитин в KEYNOTE-426

* Степени для NCI CTCAE v4.03

† Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, энтерит, геморрагический энтероколит.

‡ Включает гипертензию, повышенное АД, гипертонический криз, лабильную гипертензию

• Включает повышение АЛТ, повышение АСТ, аутоиммунный гепатит, повышенный уровень билирубина в крови, медикаментозное поражение печени, повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, иммуно, увеличение уровня трансаминаз

¶ Включает сыпь, сыпь в форме бабочки, дерматит, акнеформный дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативная сыпь, генитальная сыпь, эритематозная сыпь, генерирующая сыпь, макулярная сыпь, макулопапульоз дерматит, обесцвечивание кожи, отшелушивание кожи, перинеальная сыпь

Таблица 32. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов при применении Китруда® и аксилитину у KEYNOTE-426

* Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании: Китруда®/аксинитиб (диапазон: от 342 до 425 пациентов) или суннитин (диапазон: от 345 до 422 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.03

‡ Корректируемый для альбумина

• У двух пациентов со степенью тяжести 3 с повышенным активированным частичным тромбопластиновым временем (aЧTЧ) также сообщалось о побочной реакции гепатотоксичности.

Рак с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H)

Безопасность применения препарата Китруда® оценивали у 105 пациентов с раком с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), включенных в исследование KEYNOTE-158. Средняя длительность применения препарата Китруда® составила 4,9 месяца (диапазон: от 0,03 до 35,2 месяца). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком TMB-H, были подобны у пациентов с другими солидными опухолями, получавших препарат Китруда® как монотерапию.

Плоскоклеточная карцинома кожи (cSCC)

У 105 пациентов с cSCC, включенных в исследование KEYNOTE-629, получавших препарат Китруда®, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 5,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 16,1 месяца). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требовавшие системного применения кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии, не включались в исследование. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи, были подобны таковым у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда® как монотерапию. Патологические отклонения наблюдаемых с высокой частотой лабораторных показателей (степень 3–4) включали лимфопению (11%).

ТНБК

Безопасность применения препарата Китруда®в сочетании с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином исследовали в многоцентровом двойно слепом рандомизированном (2:1) плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-355 с участием пациентов с местно рецидивирующим препаратом. химиотерапию метастатического заболевания. В общей сложности 596 пациентов (в том числе 34 пациента из вводного периода по оценке безопасности) получали препарат Китруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком или гемцитабином и карбоплатином.

Медиана продолжительности лечения препаратом Китруда® составила 5,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,0 месяца).

У 2,5% пациентов, получавших препарат Китруда® в сочетании с химиотерапией наблюдали летальные побочные реакции, включая остановку сердечной деятельности и дыхания (0,7%) и септический шок (0,3%).

Серьезные побочные реакции наблюдали у 30% пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином. Серьезные побочные реакции у ≥2% пациентов включали пневмонию (2,9%), анемию (2,2%) и тромбоцитопению (2%).

Лечение препаратом Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 11% пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к окончательному прекращению применения Китруда.® (≥1%), включали повышение уровня АЛТ (2,2%), повышение уровня АСТ (1,5%) и пневмонит (1,2%). Побочные реакции, приведшие к прерыванию терапии препаратом Китруда®, возникали у 50% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к прерыванию терапии препаратом Китруда® (≥2%), были нейтропения (22%), тромбоцитопения (14%), анемия (7%), повышение уровня АЛТ (6%), лейкопения (5%), повышение уровня АСТ (5%), снижение количества лейкоцитов. (3,9%) и диарея (2%).

В таблицах 33 и 34 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Китруда® у KEYNOTE-355.

Таблица 33. Побочные реакции, которые возникали у ≥ 20% пациентов, получавших Китруда® с химиотерапией в KEYNOTE-355

* Степени для NCI CTCAE v4.03

† Включает усталость и астению

‡ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, гнойничковую сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, сыпь в форме бабочки, эритематозную сыпь, сыпь на веках

• Включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля в верхних дыхательных путях.

¶ Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Таблица 34. Отклонение лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающим у ≥ 20% пациентов при применении Китруда® с химиотерапией в KEYNOTE-355

* Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, имеющих исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании Китруда.® + химиотерапия (диапазон: от 566 до 592 пациентов) и плацебо + химиотерапия (диапазон: от 269 до 280 пациентов).

† Степени для NCI CTCAE v4.03

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта

В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гиена – Барре, миастенический синдром, мне в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкого кишечника, изменение цвета волос, сухость кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, синдром Вогта – Коянаги – Харада, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тендосиноз повышение уровня амилазы, язва желудочно-кишечного тракта, гломерулонефрит, васкулит, склерозирующий холангит, неинфекционный цистит, гастрит.

Иммуногенность

Как и при применении всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Выявление образования антител сильно зависело от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на частоту положительного результата в отношении антител (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию теста, забор образцов, время забора образцов, одновременно применяемые препараты и основное заболевание. По этим причинам может быть дезинформативным сравнение уровней антител к пембролизумабу с уровнем антител в других исследованиях или других препаратов.

Пембролизумаб в минимальных концентрациях оказывает влияние на результаты электрохемилюминесцентного иммуноанализа; поэтому анализ выполнялся у пациентов с концентрацией пембролизумаба, который был ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях у 27 (2,1%) из 1289 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг/кг 1 раз в 2–3 недели, был положительным тест на антитела к пембролизумабу, возникшие в результате лечения; из них 6 (0,5%) пациентов имели нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетики или повышения частоты реакций при проведении инфузии при развитии связующих антител к пембролизумабу.

Отчетность побочных реакций

Отчетность предсказуемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Неоткрытый флакон

2 года.

Хранение разбавленного раствора

Разбавленный препарат следует использовать немедленно. Разбавленный раствор нельзя замораживать.

Если не использовать немедленно, разбавленные растворы препарата Китруда® можно хранить при комнатной температуре в течение суммарного времени до 6 часов.

Разбавленные растворы препарата Китруда® можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C; однако общее время от разведения препарата Китруда® до завершения инфузии не должно превышать 96 часов.

При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или пакеты для в/в инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.

Не использовать препарат после даты, указанной на упаковке.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света и недоступном для детей месте.

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл из бесцветного стекла типа I, содержащего 100 мг пембролизумаба.

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

По рецепту.

Шеринг-Плау Лабо Н. В., Бельгия/

Schering-Plough Labo NV, Бельгия.

Адрес

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Бельгия.