Естрамон 50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕСТРАМОН 50

(ESTRAMON^® 50)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: естрадіол;

1 пластир розміром 20 см² з середньою швидкістю вивільнення естрадіолу 50 мкг на добу містить естрадіолу 4 мг;

допоміжні речовини: d-a-токоферолу концентрат, сополімер акрилатний, підкладка Pegoterat.

Лікарська форма. Пластир трансдермальний.

Основні фізико-хімічні властивості: еліпсоїдний матовий безбарвний пластир, зафіксований на безбарвній захисній плівці.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Код АТХ G03C A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трансдермальна система містить естрадіол (17ß-естрадіол), що є хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи. Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дані щодо клінічних досліджень

Поліпшення симптомів, спричинених дефіцитом естрогену, і вплив на кровотечі. Полегшення симптомів клімактеричного періоду досягається протягом перших тижнів лікування.

Профілактика остеопорозу.

•           Дефіцит естрогену в менопаузі супроводжується підвищеним метаболізмом кісткової тканини і втратою кісткової маси.

•           Дія естрогену на щільність кісток залежить від дози. Очевидно, що захист забезпечується, поки триває лікування. Після завершення ЗГТ (замісної гормональної терапії) втрата кісткової маси є порівняною з втратою кісткової маси у жінок, які не отримували лікування.

•           Результати дослідження в рамках Ініціативи в ім'я здоров'я жінок (WHI) та мета-аналізів у рамках інших досліджень свідчать про те, що поточне застосування ЗГТ, окремо або в комбінації з гестагеном, у переважно здорових жінок зменшує ризик переломів стегнових кісток, хребта або інших остеопорозних переломів. Застосування ЗГТ може також запобігати переломам у жінок із невеликою щільністю кісток і/або підтвердженим остеопорозом, проте, обсяг інформації стосовно цього є обмеженим.

Фармакокінетика.

Резорбція.

Застосування естрадіолу у вигляді трансдермальної системи забезпечує тривале і рівномірне надходження його в організм. Концентрацію естрадіолу у плазмі крові можна контролювати, запобігаючи передозуванню. Після прикріплення пластиру Естрамон 50 естрадіол добре всмоктується через непошкоджену шкіру, що забезпечує його стійкий рівень у кровотоці упродовж лікування. Розрахована середня добова швидкість вивільнення естрадіолу становить 50 мкг на добу. На відміну від лікарських форм для перорального прийому, трансдермальне застосування естрадіолу дозволяє запобігти його інтенсивному метаболізму під час першого проходження через печінку.

Біодоступність.

При постійному застосуванні пластиру Естрамон 50 середня концентрація естрадіолу у плазмі крові становить близько 34 пг/мл, максимальна концентрація – близько 48 пг/мл. Після зняття пластиру вміст естрадіолу повертається до початкового рівня протягом 12-24 годин.

Розподіл.

Естрадіол більш ніж на 50 % зв'язується з такими білками плазми, як зв'язуючі статеві гормони глобулін і альбумін. Лише 2 % естрадіолу залишаються вільними і біологічно активними

Біотрансформація.

Застосовуваний трансдермально естрадіол метаболізується таким самим шляхом, що й ендогенний гормон. Естрадіол метаболізується головним чином у печінці, де перетворюється на естрон, а потім на естріол, епі-естріол і катехол-естрогени, які потім кон'югують із перетворенням на сульфати і глюкуроніди. Ізоформи цитохрому-P-450 CYP1A2 та CYP3A4 каталізують гідроксилювання зв'язуючого естрадіол естріолу. в організмі людини відбувається глюкуронізація естріолу під дією UGT1A1 та UGT2B7. Метаболіти естрадіолу трансформуються також шляхом ентерогепатичної циркуляції.

Виведення.

Сульфати і естери глюкуронової кислоти разом із невеликою часткою естрадіолу та різних інших метаболітів виділяються із сечею. Лише невелика кількість виводиться із випорожненнями. Оскільки період напіврозкладу естрадіолу є коротким (близько 1 години), протягом 24 годин після видалення пластиру концентрація естрадіолу та естрону в сироватці крові знову повертається до вихідного значення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) симптомів дефіциту естрогенів у жінок після настання менопаузи.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських засобів передбачених  для профілактики остеопорозу.

Досвід лікування жінок віком від 65 років обмежений.

Протипоказання.

– Діагностований, прогнозований рак молочної залози або рак молочної залози в анамнезі;

– діагностовані у минулому або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад  рак ендометрія);

– вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;

– нелікована гіперплазія ендометрія;

– наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій) або венозна тромбоемболія у минулому;

– відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну див. розділ «Особливості застосування»);

– артеріальні тромбоемболічні захворювання у даний час або в анамнезі (наприклад, ішемічна хвороба серця, інсульт);

– гострі захворювання печінки, а також наявність захворювань печінки в минулому,  

   якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

– відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату;

– порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм естрогенів (та гестагенів) може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які індукують ферменти,  що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферментів системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та протимікробні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Незважаючи на те, що ритонавір і нелвінавір відомі як потужні інгібітори CYP450, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами вони, навпаки, активують зазначені ферменти.

Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів та гестагенів.

Естрадіол метаболізується переважно під дією ізоферменту CYP3A4, тому одночасне застосування інгібіторів CYP3A4, наприклад кетоконазолу, еритроміцину та ритонавіру, може призвести до зростання експозиції естрадіолу.

При трансдермальному застосуванні ефект першого проходження через печінку (first-pass effect) відсутній, тому естрогени (і гестагени), які застосовуються трансдермально, можливо, завдають меншої шкоди, ніж гормони, що вводяться орально,  через індуктори ферментів. Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів та гестагенів може призвести до ослаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Терапія естрогеном може впливати на результати деяких лабораторних тестів, наприклад на толерантність до глюкози або дослідження функції щитовидної залози.

Особливості застосування.

ЗГТ слід розпочинати лише для лікування таких постменопаузальних симптомів, які негативно впливають на якість життя. Щонайменше один раз на рік слід проводити ретельну оцінку співвідношення користі і ризику терапії перед початком або продовженням застосування пластиру Естрамон 50, і лікування доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики. Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/консультація. Перед початком або поновленням застосування препарату Естрамон 50 після перерви слід докладно вивчити анамнез пацієнтки (включаючи сімейний анамнез). Фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження та обстеження молочних залоз) необхідно провести, беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») і застереження (розділ «Особливості застосування»). Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві (див. розділ  нижче «Рак молочної залози»). Регулярне обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити відповідно до діючих інструкцій для здорових жінок, враховуючи медичні потреби індивідуально для кожної жінки.
Ситуації, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток. При наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/або їх погіршенні у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування препаратом Естрамон 50. До них належать:

-         лейоміома (міома матки) або ендометріоз;

-         фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);

-         фактори ризику естрогенчутливих пухлин, наприклад  перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

-         артеріальна гіпертензія;

-         захворювання печінки (наприклад, аденома печінки);

-         цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

-         жовчнокам'яна хвороба;

-         мігрень або (сильний) головний біль;

-         системний червоний вовчак (Lupus erythematodes, SLE);

-         гіперплазія ендометрія  в анамнезі (див. нижче);

-         епілепсія;

-         бронхіальна астма;

-         отосклероз.

Підстави для негайного припинення терапії. ЗГТ необхідно припинити негайно у випадку виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

-         поява жовтяниці або порушення функції печінки;

-         значне підвищення артеріального тиску;

-         поява вперше головного болю на зразок мігрені;

-         вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома. У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при призначенні тільки естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене зростання ризику раку ендометрія у жінок, які приймають тільки естрогени, порівняно з тими, хто не приймає їх, коливається від 2 до 12 разів залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатись підвищеним принаймні протягом 10 років.

Додатковий циклічний прийом гестагену протягом принаймні 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-гестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, асоційованому з ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі, пов'язані з раптовим зниженням рівня статевих гормонів ("кровотечі відміни"),  або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після припинення терапії, необхідно з'ясувати їх причину, що може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія. Беззастережна естрогенна стимуляція може призвести до передзлоякісної або злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. Тому слід зважити необхідність призначення гестагену на додаток до замісної терапії естрогеном у тих випадках, коли внаслідок ендометріозу було здійснено гістеректомію, і при наявності залишкового ендометріозу.

Рак молочної залози. Усі наявні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-гестагенову ЗГТ та, імовірно, також у жінок, які приймають тільки естрогенову ЗГТ. Цей ризик залежить від тривалості застосування.

Комбінована естроген-гестагенова терапія. Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study – WHI) та епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, яким застосовують комбіновану естроген-гестагенову терапію ЗГТ, що стає очевидним приблизно після 3 років.

Монотерапія естрогеном. Дослідження WHI не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В обсерваційних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену та гестагену. Підвищений ризик стає очевидним вже через кілька років застосування та підвищується відповідно до збільшення тривалості застосування, однак після припинення лікування повертається до початкового рівня протягом кількох (щонайбільше 5) років. ЗГТ, особливо комбінована естроген-гестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників. Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, яким застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з гестагеном  як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії.  Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI, свідчать, що застосування комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія. ЗГТ пов'язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії  (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої патології найбільш вірогідне протягом першого року проведення ЗГТ, аніж пізніше. Пацієнтки з відомими тромбофілічними ускладненнями мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана  для цієї групи пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є: застосування естрогенів, старший вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і карцинома.  Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує. Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити  запобіжні заходи для попередження ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції очікується тривала іммобілізація, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до оперативного втручання. Лікування можна поновлювати, тільки коли жінка повністю відновить свою рухливість.

Жінкам без ВТЕ в анамнезі, але з наявністю у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

Якщо ідентифіковано вроджений тромбофілічний розлад, який супроводжується тромбозом у члена сім’ї в анамнезі або якщо розлад є тяжким (наприклад, недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів) – ЗГТ протипоказана.

У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити  користь  та ризики застосування ЗГТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, препарат треба негайно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС). Немає отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях доказів захисту від інфаркту міокарду у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-гестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-гестагенова терапія. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-гестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та гестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у більш старшому віці.

Монотерапія естрогеном.

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають монотерапію естрогеном.

Ішемічний інсульт. Комбінована естроген-гестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Відносний ризик не змінюється з віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки базовий абсолютний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком.

Тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції. Після виведення лікарського засобу на ринок повідомляли про випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій, які подекуди розвивалися в період лікування естрадіолом і вимагали термінового медичного втручання.

Судинний набряк. Естрогени можуть спричиняти або посилювати симптоми судинного набряку, зокрема у жінок зі спадковим судинним набряком.

Пацієнтки, у яких після лікування естрадіолом розвинувся судинний набряк, не мають повторно отримувати Естрамон 50.

Інші стани.

-    Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.

-    Жінки з наявною раніше гіпертригліцеридемією мають бути під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки  рідко у жінок з цією патологією рівень тригліцеридів у плазмі крові значно збільшувався під час лікування естрогенами, що призводило до панкреатиту.

-    Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення циркулюючих гормонів щитовидної залози, який визначають за рівнем зв'язаного з білком йоду (ЙЗБ), рівнями Т4 (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі), або рівнями Т3 (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну (Т3) зменшене в результаті підвищених рівнів ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4) не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові, кортикоїдзв’язуючого глобуліну (КЗГ) та глобуліну, що зв'язує статеві гормони (СГЗГ), можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації кортикостероїдів і статевих гормонів у крові. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензин-ренін субстрату, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

-         При  застосуванні ЗГТ не покращуються когнітивні здатності. Є посилання на підвищений ризик деменції у жінок, вік яких на початку безперервної комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами  перевищував 65 років.

-          Відомо, що контактна сенсибілізація можлива при всіх варіантах топічного застосування лікарських засобів. Хоча це відбувається надзвичайно рідко, жінок, у яких розвивається контактна сенсибілізація на один із компонентів препарату Естрамон 50, слід проінформувати про можливість тяжкої реакції підвищеної чутливості, якщо вони продовжуватимуть застосування речовини, яка спричинила контактну сенсибілізацію.

-          Хоча наявна інформація не свідчить, що естрогени, в тому числі трансдермальний естрадіол, порушують обмін вуглеводів, жінкам з діабетом потрібно перебувати під наглядом на початку терапії, поки не буде отримано додаткову інформацію.

-         Необхідно регулярно перевіряти функцію щитовидної залози у пацієнток, які одночасно потребують замісної терапії тиреоїдними гормонами та прийому естрогенів, з метою контролю рівня тиреоїдних гормонів у плазмі крові.

Терапія Естрамоном 50 не перешкоджає заплідненню.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування Естрамону 50 протипоказане під час вагітності. Якщо під час лікування препаратом настає вагітність, його прийом необхідно негайно припинити.

Наявні результати більшості епідеміологічних досліджень, які стосуються ненавмисної експозиції плода естрогеном, не свідчать про тератогенну або фетотоксичну дію препарату.

Період лактації

Застосування Естрамону 50 протипоказане у період лактації.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Невідома.

Спосіб застосування та дози.

Тривалість та схеми лікування визначаються лікарем індивідуально. Пластир застосовують у вигляді моно- або комбінованої терапії.

Дозування

Рекомендується застосовувати 1 пластир з інтервалом у 3-4 дні (у середньому 2 рази на тиждень).

Симптоми дефіциту естрогену:

Як на початку, так і для продовження лікування, слід розпочинати з призначення найменшої ефективної дози, та застосовувати протягом якомога коротшого періоду.

Якщо після 3 місяців застосування пластиру симптоми дефіциту естрогенів не усуваються, дозу можна підвищити, але максимальна доза не має перевищувати 100 мкг на добу. Якщо з'являються симптоми передозування (наприклад, відчуття напруження в молочних залозах), дозу слід зменшити.

Профілактика остеопорозу у жінок в постменопаузальному періоді:

Для профілактики постменопаузального остеопорозу у жінок пластир застосовувати у дозі        50 мкг на добу (1 пластир з інтервалом у 3-4 дні).

Загальні зауваження

Естрамон 50 можна застосувати як циклічно, так і безперервно.

Для жінок із інтактною маткою, незалежно від вибраного режиму лікування естроген слід комбінувати з гестагеном, який дозволено застосовувати разом із естрогеном, протягом принаймні 12-14 діб кожного 28-денного циклу для ефективного зменшення гіперплазії ендометрію, індукованої естрогеном.

Для жінок  після гістеректомії додавання гестагену не рекомендоване, окрім випадків, у яких було діагностовано ендометріоз.

Розпочати застосування пластиру Естрамон 50 можна у будь-який час, але пацієнткам, які переходять з циклічної терапії, слід розпочати застосування препарату на наступний день після закінчення попередньої схеми лікування.

Варіанти монотерапії естрогеном та комбінованої терапії естрогеном/гестагеном.

Циклічно чи циклічно послідовно:

Циклічне застосування естрогену з перервою у лікуванні, причому зазвичай лікарський засіб застосовують протягом 21 доби, після чого протягом 7 діб триває перерва у лікуванні.  Для лікування жінок, що мають матку, додатково послідовно застосовують гестаген протягом останніх 12-14 діб лікування.

Безперервно чи безперервно послідовно:

Безперервне застосування естрогену. Для лікування жінок, що мають матку, додатково послідовно застосовують гестаген протягом 12-14 діб кожного 28-денного циклу.

Гестаген можна додавати, наприклад, у формі таких препаратів, як норетистерон, норетистерону ацетат, медроксипрогестерону ацетат або прогестерон.

Безперервне, нециклічне лікування можна застосовувати для жінок після гістеректомії, або якщо протягом перерви у лікуванні знову проявляються значні симптоми д