Левомін 30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВОМІН 30

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, левоноргестрел;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: етинілестрадіолу 0,03 мг, левоноргестрелу 0,15 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, натрієва сіль гліколяту крохмалю (тип A), магнію стеарат, Opadry жовтий 03B32898.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксована комбінація. Левоноргестрел та етинілестрадіол.

Код АТХ G03A A07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Контрацептивна дія комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) базується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції і зміна цервікальної секреції.

Фармакокінетика.

Левоноргестрел.

Всмоктування.

Після перорального застосування левоноргестрел швидко і повністю всмоктується. Пікова концентрація речовини у сироватці становить приблизно 2,3 нг/мл і досягається приблизно через 1,3 години після одноразового приймання препарату «Левомін 30». Біодоступність становить майже 100 %.

Розподіл.

Левоноргестрел зв’язується із сироватковим альбуміном і глобуліном, що зв’язує статеві стероїди. Лише 1,1 % від загальної концентрації речовини в сироватці присутні у вигляді вільного стероїду, приблизно 65 % специфічно зв’язані з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди, а 35 % зв’язані неспецифічно з альбуміном. Індуковане етинілестрадіолом збільшення рівня глобуліну, що зв’язує статеві стероїди, впливає на розподіл левоноргестрелу між білками сироватки, що спричиняє збільшення фракції, зв’язаної з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди, та зниження фракції, зв’язаної з альбуміном. Уявний об’єм розподілу левоноргестрелу становить 129 л після одноразового введення.

Метаболізм.

Левоноргестрел повністю метаболізується. Основними метаболітами в плазмі є некон’юговані та кон’юговані форми 3α, 5β-тетрагідролевоноргестрелу. Згідно з результатами досліджень in vitro та in vivo, основним ферментом в метаболізмі левоноргестрелу є CYP3A4. Швидкість виведення із сироватки становить приблизно 1,0 мл/хв/кг.

Виведення з організму.

Рівень левоноргестрелу в сироватці знижується у дві фази. Розподіл у кінцевій фазі характеризується періодом напіввиведення близько 25 годин.

Левоноргестрел не екскретується в незміненій формі. Метаболіти виводяться із сечею і жовчю (з калом) у співвідношенні 1 : 1. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно одну добу.

Стан рівноваги.

Під час тривалого застосування таблеток «Левомін 30» рівень левоноргестрелу в сироватці зростає приблизно у три рази, досягаючи стану рівноваги у другій половині курсу застосування. На фармакокінетику левоноргестрелу впливає рівень глобуліну, що зв’язує статеві стероїди, який збільшується приблизно в 1,5–1,6 раза після перорального застосування естрадіолу. Це також призводить до зменшення кліренсу та об’єму розподілу у рівноважному стані (0,7 мл/хв/кг та близько 100 л).

Етинілестрадіол.

Всмоктування.

Після перорального застосування етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Пікова сироваткова концентрація становить майже 50 пг/мл і досягається протягом 1–2 годин після прийому таблетки «Левомін 30». При абсорбції та первинному проходженні через печінку етинілестрадіол значною мірою метаболізується, внаслідок чого середня пероральна біодоступність становить приблизно 45 % (індивідуальні коливання становлять від 20 до 65 %).

Розподіл.

Етинілестрадіол значною мірою (приблизно 98 %), проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном і викликає збільшення сироваткової концентрації глобуліну, що зв’язує статеві стероїди. Визначено, що уявний об’єм розподілу становить 2,8–8,6 л/кг.

Метаболізм.

Етинілестрадіол зазнає пресистемної кон’югації у слизовій оболонці тонкого кишечнику і у печінці. Етинілестрадіол в основному метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання, при цьому утворюються і багато інших гідроксильованих і метильованих метаболітів, які виявляються у вигляді вільних метаболітів, а також у вигляді кон’югованих сульфатів та глюкуронідів у сироватці. Метаболічний кліренс становить приблизно 2,3–7 мл/хв/кг.

Виведення з організму.

Рівень етинілестрадіолу в сироватці знижується двофазно з періодами напіввиведення приблизно 1 годину і 10–20 годин відповідно.

Етинілестрадіол не виводиться з організму у незміненому вигляді, метаболіти етинілестрадіолу виводяться із сечею і жовчю у співвідношенні 4 : 6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно одну добу.

Стан рівноваги.

Концентрація етинілестрадіолу в сироватці при тривалому застосуванні таблеток «Левомін 30» збільшується двофазно. Через варіабельний час напіввиведення із сироватки у кінцевій фазі при щоденному прийомі рівноважна концентрація етинілестрадіолу у сироватці досягається приблизно через тиждень.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Протипоказання.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не слід застосовувати за наявності хоча б одного зі станів або захворювань, зазначених нижче. Якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування КПК, прийом препарату слід негайно припинити.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ).

• Венозна тромбоемболія нині (включаючи застосування антикоагулянтної терапії) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії).
• Спадкова або набута схильність до венозної тромбозу, що проявляється резистентністю до активованого протеїну С, включаючи фактор V Ляйдена, дефіцитом антитромбіну ІІІ, дефіцитом протеїну С, дефіцитом протеїну S.
• Обширне оперативне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»).
• Високий ризик венозної тромбоемболії через наявність кількох факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна тромбоемболія (АТЕ).

• Артеріальна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда), продромальні симптоми тромбозу (наприклад, стенокардія).
• Цереброваскулярні розлади нині або в анамнезі, продромальні симптоми (наприклад, транзиторний напад ішемії).
• Спадкова або набута схильність до артеріального тромбозу, що проявляється гіпергомоцистеїнемією та наявністю антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт).
• Мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі.
• Наявність тяжких або кількох факторів ризику артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»):

-       цукровий діабет із судинними симптомами;

-       тяжка гіпертензія;

-       тяжка дисліпопротеїнемія.

• Тяжкі захворювання печінки, в тому числі в анамнезі, – поки показники функції печінки не повернуться в межі норми.
• Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).
• Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що залежні від статевих гормонів.
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Аменорея нез’ясованої етіології.
• Підвищена чутливість до діючих речовин (левоноргестрел, етинілестрадіол) або до будь-якого з компонентів препарату.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дасабувір.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на «Левомін 30».

Взаємодії можуть відбуватися з лікарськими засобами, які індукують мікросомальні ферменти. Це може призводити до збільшення кліренсу статевих гормонів, втрати ефективності контрацептиву та/або проривних кровотеч.

При лікуванні будь-яким із таких препаратів жінка повинна тимчасово використовувати бар’єрний метод додатково до прийому КПК або обрати інший метод контрацепції. При лікуванні препаратами, які індукують мікросомальні ферменти, бар’єрний метод слід використовувати протягом всього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його прийому. Якщо застосування такого лікарського засобу триває, а таблетки у блістерній упаковці КПК закінчилися, застосування таблеток з наступного блістера КПК слід розпочати відразу, без звичайного інтервалу без прийому таблеток.

Зменшення всмоктування: лікарські засоби, що пришвидшують перистальтику (наприклад, метоклопрамід), можуть зменшити всмоктування гормонів.

Препарати, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферменту), наприклад: фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин, оксикарбазепін, топірамат, фельбамат, гризеофульвін. Лікарські засоби, що містять звіробій, не слід застосовувати одночасно із таблетками «Левомін 30», оскільки це може призвести до втрати контрацептивної ефективності. Є повідомлення про випадки виникнення проривних кровотеч та небажаних вагітностей. Цей ефект індукції ферментів може тривати протягом 2 тижнів після відміни лікування препаратами на основі звіробою.

Препарати з різним ефектом на кліренс КПК, наприклад: ритонавір, невірапін.

Антиретровірусні препарати, що застосовуються при ВІЛ-інфекції (наприклад, ритонавір) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, невірапін), а також їх комбінація можуть збільшувати або зменшувати концентрацію естрогенів та прогестагенів у плазмі при одночасному застосуванні з КПК. Ці зміни можуть бути клінічно значимими в деяких випадках.

Препарати, що збільшують концентрацію активних речовин КПК (інгібітори ферментів).

Сильні та помірні інгібітори CYP3A4, такі як азольні протигрибкові препарати (наприклад, ітраконазол, вориконазол, флуконазол), верапаміл, макроліди (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутний сік можуть збільшувати концентрації естрогену та прогестагену.

При застосуванні еторикоксибу в дозі 60–120 мг на добу концентрація етинілестрадіолу в плазмі підвищується в 1,4 або 1,6 раза, якщо його приймати одночасно з КПК, що містить 35 мкг етинілестрадіолу.

Вплив КПК на інші лікарські засоби.

Троеладоміцин збільшує ризик внутрішньопечінкового холестазу при одночасному застосуванні КПК.

КПК можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. При одночасному застосуванні пероральних контрацептивів спостерігали підвищену концентрацію циклоспорину в плазмі крові. КПК можуть індукувати метаболізм ламотриджину і, таким чином, призводити до зниження рівня ламотриджину у плазмі нижче терапевтичного діапазону.

In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2. У клінічних дослідженнях застосування гормональних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, не підвищувало або незначно збільшувало концентрації у плазмі субстратів CYP3A4 (наприклад, мідазолам), проте плазмова концентрація субстратів CYP1A2 може бути трохи (наприклад, теофілін) або помірно (наприклад, мелатонін і тизанідин) підвищена.

Інші форми взаємодії.

Лабораторні дослідження.

Приймання контрацептивних стероїдів може впливати на результати окремих лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівні (транспортних) білків плазми (наприклад глобуліну, що зв’язує статеві стероїди, і фракції ліпідів/ліпопротеїнів), показники вуглеводного обміну і фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах лабораторних норм.

Фармакодинамічні взаємодії.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без, збільшує ризик підвищення рівня аланінамінотрансферази (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Тому пацієнти, що застосовують «Левомін 30», повинні перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, лише прогестагенезатримуючу контрацепцію або негормональні методи), перш ніж розпочати лікування за цією схемою комбінованих препаратів. Застосування препарату «Левомін 30» можна відновити через 2 тижні після закінчення лікування лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без.

Особливості застосування.

Застереження.

За наявності будь-яких захворювань/ факторів ризику, наведених нижче, слід індивідуально зважити користь та можливий ризик при застосуванні КПК перед початком їх прийому. У разі погіршення стану або появи будь-якого із цих факторів ризику потрібно звернутися до лікаря для вирішення питання про доцільність припинення застосування препарату.

Ризик виникнення ВТЕ.

Застосування комбінованих пероральних контрацептивів несе підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Рішення про застосування препарату «Левомін 30» слід приймати тільки після обговорення з жінкою, під час якого необхідно забезпечити, щоб вона зрозуміла таке:

-      ризик виникнення ВТЕ при застосуванні препарату «Левомін 30»;

-      як впливають наявні індивідуальні фактори ризику жінки;

-      підвищений ризик виникнення ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування комбінованого протизаплідного засобу.

Існують докази того, що ризик збільшується, якщо застосування КПК відновлюється після паузи 4 тижні або більше.

У жінок, які не застосовують КПК і не є вагітними, частота венозної тромбоемболії (ВТЕ) становить 2 із 100 000 жінок на рік. Проте у будь-якої окремої жінки ризик може бути набагато вищим, залежно від її базисних факторів ризику.

Частота венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, що застосовують пероральні контрацептиви, що містять левоноргестрел, становить близько 61 випадку на 100 000 жінок на рік.

Частота венозної тромбоемболії (ВТЕ) при застосування КПК із низьким вмістом естрогенів є меншою, ніж ризик виникнення ВТЕ, пов’язаний із вагітністю або в післяпологовий період.

ВТЕ призводить до летального результату в 1–2 % випадків.

На підставі результатів епідеміологічних досліджень показано, що частота венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, що застосовують пероральні контрацептиви із низьким вмістом естрогенів (< 50 мкг етинілестрадіолу), коливається від 20 до 40 випадків на 100 000 жінок на рік, проте ця оцінка ризику різниться відповідно до вмісту прогестагену.

Частота ВТЕ у жінок при прийомі комбінованих пероральних контрацептивів, що містять левоноргестрел та 30 мкг етинілестрадіолу, становить приблизно 20 випадків на 100 000 жінок на рік застосування препарату.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах сітківки у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Фактори, що підвищують ризик виникнення ВТЕ у жінок, які застосовують КПК.

Ризик виникнення ВТЕ у жінок, які застосовують КПК, істотно збільшується, якщо наявні додаткові фактори ризику (див. Таблицю нижче).

Таблиця. Фактори ризику виникнення ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливої ролі варикозних вен і поверхневого тромбофлебіту у розвитку венозної тромбоемболії.

Необхідно враховувати підвищений ризик тромбоемболії під час вагітності та 6-тижневого післяпологового періоду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії).

Виникнення одного чи кількох цих симптомів може бути причиною для негайного припинення застосування препарату «Левомін 30».

Симптомами тромбозу глибоких вен можуть бути:

-            незвичайний однобічний набряк нижньої кінцівки та/або вени нижньої кінцівки;

-            біль у нозі, яка може відчуватись лише під час стояння чи ходьби;

-            підвищення температури ураженої ноги; почервоніння або збліднення шкіри ноги.

Симптомами емболії легеневої артерії можуть бути:

-            раптове настання незрозумілої задишки або швидкого дихання;

-            раптовий кашель, можливо з кровохарканням;

-            різкий біль у грудях;

-            запаморочення;

-            швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) не є специфічними і можуть неправильно трактуватися як більш поширені та менш тяжкі явища (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль або набряк, а також слабке посиніння кінцівок.

Якщо оклюзія судин відбувається в оці, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору до повної втрати зору. У деяких випадках втрата зору може статися дуже раптово.

Ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ).

Дані епідеміологічних досліджень також пов’язують застосування КПК із підвищенням ризику виникнення інфаркту міокарда, транзиторної ішемічної атаки та інсульту. Артеріальна тромбоемболія може мати фатальні наслідки.

Фактори, що підвищують ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ) у жінок, які застосовують КПК.

Ризик виникнення АТЕ у жінок, які застосовують КПК, істотно збільшується, якщо наявні додаткові фактори ризику (див. Таблицю нижче). Наявність одного серйозного фактора ризику або кількох факторів ризику захворювання артерій або вен може бути протипоказанням (див. розділ «Протипоказання»). Якщо співвідношення ризику та користі є несприятливим, не слід застосовувати КПК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори ризику виникнення АТЕ

Симптоми АТЕ.

У разі порушення мозкового кровообігу можуть виникнути такі симптоми:

-            раптова слабкість або дуже виражене раптове оніміння одного боку або однієї частини тіла;

-            раптове порушення моторики, запаморочення, втрата балансу або порушення координації;

-            раптове порушення мовлення або афазія;

-            раптова часткова або повна втрата зору;

-            раптовий, сильний або тривалий головний біль без причини;

-            втрата свідомості із судомами або без них.

Симптоми, які свідчать про транзиторну ішемічну атаку.

У разі інфаркту міокарда можуть виникнути такі симптоми:

-            біль, дискомфорт, тиск, важкість, відчуття важкості або розпирання в грудях, руках або нижче грудини;

-            дискомфорт, що поширюється на спину, щелепу, горло, руку, шлунок;

-            відчуття важкості, порушення травлення або задуха;

-            пітливість, нудота, блювання або запаморочення;

-            крайня слабість, тривога або задишка;

-            швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини.

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КПК, проте це твердження все ще суперечливе, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад, статеву поведінку та інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).

Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово нівелюється протягом 10 років після закінчення приймання КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення частоти діагностики раку молочної залози у жінок, що застосовують або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо загального ризику раку молочної залози.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У разі виникнення у жінок, які приймають КПК, скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, при збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці необхідно розглядати наявність пухлини печінки.

Інші стани.

Жінки з гіпертригліцеридемією або з таким порушенням у сімейному анамнезі належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, що приймають будь-який КПК, повідомлення про клінічно значуще підвищення артеріального тиску були поодинокими. Тільки у рідкісних випадках виправданою є відміна застосування КПК. Системний взаємозв’язок між застосуванням КПК та гіпертензією з клінічними проявами не встановлений. Якщо під час прийому КПК, у жінки з гіпертензією в анамнезі виникає тривала клінічно виражена гіпертензія або ж значні підвищення артеріального тиску не піддаються адекватно гіпотензивній терапії, КПК слід відмінити. Якщо це доцільно, застосування КПК може бути відновлено після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх зв’язок із застосуванням КПК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, депресивний настрій.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть викликати або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.

При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може виникнути необхідність припинити