Новая роль опухолевого супрессора р53

Ген белка р53 наиболее часто мутирует в клетках раковых опухолей человека. Он кодирует опухолевый супрессор, и ученые традиционно предполагали, что его функция преимущественно заключается в регуляции трансляции генов в белки. Исследователи из Школы медицины Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) показали, что этот белок играет еще одну биохимическую роль: контроль над метаболизмом сахара глюкозы – одного из важнейших источников энергии организма. Этот новый взгляд на хорошо изученный белок может быть использован для разработки новых методов лечения рака.

Университета науки и технологии (University of Science and Technology of China), Китай, и Нанкинского университета (Nanjing University) сообщают в текущем номере журнала Nature Cell Biology, что р53 контролирует молекулярные перекрестки в клеточном метаболизме глюкозы.

Ученые установили, что р53 физически связывает и ингибирует один из ферментов – глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) – катализирующий первый этап этого пути. Если р53 не выполняет ожидаемой функции, рост клеток выходит из-под контроля.

Блокирование этого пути направляет глюкозу на создание генетических строительных блоков и липидов, что способствует клеточной пролиферации. Обычно р53 способствует снижению синтеза молекул и воспроизводства клеток, заставляя клетку усваивать меньше глюкозы.

В опухолях, более половины из которых несут мутации в гене р53, эта функция правильного направления глюкозы отменяется, что позволяет клеткам строить биомассу и безудержно делиться.

Это открытие дает биохимическое объяснение эффекта Варбурга – как раковые клетки, независимо от типа, кажется, неминуемо увеличивают потребление глюкозы, но энергетически неэффективным путем.

«Мы обнаружили связь между наиболее часто мутирующим геном раковых клеток и тем, как эта мутация вносит свой вклад в рост опухоли», - комментирует результаты исследования Ян.

При усвоении глюкозы клетка может следовать по одному из трех путей: она может запасать сахар, превращать его в энергию или использовать на синтез нуклеиновых кислот и липидов. Как объясняет Ян, ученые давно признали тот факт, что опухолевые клетки усваивают глюкозу гораздо быстрее нормальных и что они, как представляется, не используют наиболее энергетически эффективный путь сжигания топлива. Что же они с ней делают?

На клетках рака толстой кишки человека и на фибробластах мышиного эмбриона Ян и его группа установили, что потеря р53 ведет к увеличению потребления глюкозы, хотя и энергетически неэффективным путем. Это увеличение сопровождается повышением синтеза липидов и усилением активности G6PD, фермента, который, как предполагается, р53 должен связать, чтобы направить глюкозу на накопление, а не на неконтролируемый синтез.

Ученые обнаружили, что р53 непосредственно связывается с G6PD, подавляя активность фермента, и, по-видимому, вмешиваясь в способность G6PD образовывать молекулярный комплекс. Однако мутантный р53 не проявляет такой связующей активности. В сущности, функция р53, заключающаяся в связывании G6PD, далека от его роли регулятора белковой транскрипции.

Ян и его группа установили, что уровень р53 составляет только около 3 процентов от уровня G6PD. Таким образом, в клетке наблюдается очень низкое соотношение р53/ G6PD. Но р53 оказывает огромное влияние на общую активность G6PD. Одна молекула р53 может инактивировать множество молекул G6PD, что позволяет считать р53 катализатором. Он действует почти как фермент, превращающий своего гораздо более распространенного партнера в неактивную форму скорее путем транзиторного, чем стабильного взаимодействия.

Обычно, если один белок взаимодействует с другим и подавляет его, такое ингибирование длится, лишь пока два белка связаны друг с другом; распад комплекса почти неизбежно активирует высвободившиеся белки. Но в случае р53 и G6PD транзиторное взаимодействие с р53 достаточно для превращения G6PD в неактивную форму – свойство, наиболее часто ассоциируемое с ферментами. Это дает р53 возможность регулировать G6PD.

«Преобразуя G6PD из активной в неактивную форму, р53 выполняет и ферментативную функцию», - говорит Ян. Такой механизм является, по его мнению, «совершенно новым» для р53 и представляет собой новую парадигму сигнальной трансдукции в целом.

Сейчас, считает Ян, вопрос заключается в том, можно ли использовать эту новую для р53 роль для разработки более совершенных методов лечения рака. «Пока никто не решался выбрать в качестве мишени этот неэффективный путь, так как он считался стимулирующим. Наши данные предполагают, что этот путь - хорошая мишень».

Источник: lifesciencestoday.ru