Газива - противоопухолевое средство, относится к антителам моноклональным.
Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых B-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы.
Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0.07х109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
Иммуногенность
Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии.
У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой не отмечалось образования HAHA (антител человека к антителам человеческого происхождения – Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0.2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции.
Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием HAHA и клиническим течением заболевания не может быть исключена.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива /антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Фармакокинетика
Всасывание
Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(τ) составило 8961 мкг*д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) – 539.3 мкг/мл и 10956 мкг*д/мл, соответственно.
Распределение
После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/день с медианой периода полувыведения tl/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь.
Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V) у мужчин выше на 18% и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Cmax в 6 цикле составили 11282 мкг*д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг*д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин, соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Cmax составили 13172 мкг*д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг*д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой и старческий возраст
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.
Нарушение функции почек
Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Хронический лимфолейкоз. В комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.
Фолликулярная лимфома. В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой (ФЛ).
В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией
препаратом Газива у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.
Препарат Газива должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Препарат Газива вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива не содержит антимикробных консервантов.
Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Совместимость
Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25х109 /л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.
Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как
можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
Фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг внутривенно. Ранее нелеченная фолликулярная лимфома - 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или
- 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива в монотерапии или
- 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива в
комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет.
При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома
Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение 6-ти 28-дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Применение препарата Газива в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2 /сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии
(циклы 1-6).
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме
Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Пропуск дозы (ФЛ)
При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания)
Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30°C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.
С осторожностью
Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.
Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.
Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.
Контрацепция
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.
Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива . Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.
Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:
Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.
В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива.
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто – инфузионные реакции§.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, назофарингит; часто – ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто – боль в груди.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.
Нарушения обмена веществ и питания: часто – гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто – боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения психики: очень часто – бессонница; часто – тревожность, депрессия.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто – недержание мочи, дизурия.
Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.
Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диарея; часто – диспепсия, геморрой.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд; часто – экзема.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.
Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции. Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, «приливы», повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки.
Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.
Хронический лимфолейкоз. Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива. При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.
Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.
Неходжкинская лимфома. В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива.
В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива.
Хронический лимфолейкоз. Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%.
Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была 1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Неходжкинская лимфома. Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.
Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляли соответственно 3% и 7%. Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в
комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).
Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.
Хронический лимфолейкоз. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов.
Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.Неходжкинская лимфома. Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения.
Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 12% и 4%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива.
Реактивация вируса гепатита B. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B на фоне терапии препаратом Газива.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом.
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.
Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ. У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива, проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (20.3%), нейтропения (12.7%), инфекции верхних дыхательных путей (12.0%), диарея (10.1%), бронхит (9.5%), синусит (9.5%), тошнота (8.9%), утомляемость (8.9%), инфузионные реакции (8.2%), инфекция мочевыводящих путей (7.0%), назофарингит (7.0%), повышение температуры тела (7.0%), артралгия (6.3%), рвота (5.7%), сыпь (5.7%), пневмония (5.1%), одышка (5.1%) и боли в конечностях (5.1%).
Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (10.8%), фебрильная нейтропения (1.9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.3%).
Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию.
Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.При случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/40 мл.
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 3 года.
Условия отпуска по рецепту.
1 флакон содержит:
Действующее вещество: обинутузумаб – 1000 мг;
Вспомогательные вещества: L-гистидин – 57.6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат
– 89.6 мг, α,α-трегалозы дигидрат – 3632.0 мг, полоксамер 188 – 8.0 мг, вода для инъекций
до 40 мл.
1 мл концентрата содержит 25 мг обинутузумаба.
В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива.
Терапия препаратом Газива должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи.
Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Инфузионные реакции
Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива, были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/ антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени.
Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.
В основном, не зависимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии.
ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25x109/л) риск развития тяжелых ИР повышен.
Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить в случае развития:
Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.
Реакции гиперчувствительности
На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.
Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты.
Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.
Нейтропения. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.
Тромбоцитопения
Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между равзитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца
У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива, отмечалось развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.
Инфекции
Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания.
Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.
У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.
В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.
Реактивация вируса гепатита В
На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.
Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg – статуса, HBcAb – статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом B. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом гепатологом перед назначением препарата Газива. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
У пациентов, получавших терапию препаратом Газива, отмечалась ПМЛ. При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ.
Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся «корковыми» (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением магнитнорезонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарной пункцией (анализ спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.
Иммунизация
Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцина
| Название: | ГАЗИВА |
| Код АТХ: | L01XC15 - Obinutuzumab |
| Производитель: | F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария |
| EAN: | 4601907002621 |
 Киев, вулиця Софіївська, 6, Время работы: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб: 09:00-17:00 Открыто | ||
| | ГАЗИВА концентрат для р-ра д/инф. по 1000 мг/40 мл во флак. №1 Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія | 134,55000 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
