СИМУЛЕКТ

Инструкция по применению

Симулект - иммунодепрессант для применения при трансплантации почек. Ингибиторы интерлейкина.

Фармакологические свойства

Симулект является мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG1k), своим действием направленным против ос-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Симулект специфично связывается с антигеном CD25 на активированных лимфоцитах, экспрессирующих высоко аффинитивный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и стойкое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрации падают ниже этого уровня, проявление антигена CD25 возвращается к исходным долечебным значениям в течение 1-2 недель. Симулект не вызывает миелосупрессию.

Фармакокинетика.

Были проведены фармакокинетические исследования после введения однократной и многократных доз на больных, подвергающихся трансплантации почек. Суммарная доза изменялась от 15 мг до 150 мг.

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови через 30 минут после внутривенной инфузии в дозе 20 мг составляет 7,1 ± 5,1 мг/л. Отмечается пропорциональное увеличение показателей Сmах и AUC относительно дозы вплоть до самой высокой испытанной однократной дозы 60 мг.

Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6 ± 4,1 л. Широта и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовались. Исследования in vitro, использующие ткани человека, показывают, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.

Конечный период полувыведения составляет 7,2 ±3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41 ± 19 мл/час.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика препарата Симулект была оценена у 39 педиатрических пациентов после de novo трансплантации почки. У детей в возрасте от 1 до 11 лет (n=25) объем распределения при равновесной концентрации составил 4,8 ± 2,1 л, период полувыведения - 9,5 ± 4,5 дня, а клиренс составил 17 ± 6 мл/ч. Объем распределения и клиренс были снижены примерно на 50% по сравнению с пациентами, подвергшимися трансплантации почки. Фармакокинетические параметры у этой возрастной группы клинически значимым образом не зависели от возраста (1-11 лет), массы тела (9-37 кг) или площади поверхности тела (0,44-1,20 м2).

Клиническая эффективность

Эффективность Симулекта в профилактике отторжения органов при de novo трансплантации почек была продемонстрирована в плацебо-контролируемых испытаниях. Результаты многоцентровых испытаний, сравнивающих Симулект с плацебо, показывают, что Симулект при сопутствующем использовании циклоспорина (в виде микроэмульсии) и кортикостероидов значительно снижает число эпизодов острого отторжения.

Из 268 больных, получавших Симулект и подвергнутых проверке на наличие антиидиотипических антител, только один больной проявил реакцию такого типа. Из 172 больных, получавших Симулект в клиническом испытании, шесть больных (3,5%) проявили реакцию НАМ А (человеческое мышиное антитело).

Показания к применению

Симулект предназначен для профилактики острого отторжения органов при трансплантации почек de novo у взрослых и детей (1-17 лет). Препарат должен назначаться одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии) и кортикостероидами для иммуносупрессии пациентам с уровнем панель-реактивных антител менее 80% или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащем циклоспорин (в форме микроэмульсии), кортикостероиды и азатиоприн или микофенолата мофетил.

Способ применения

Применение у взрослых. Восстановленный Симулект может быть введен либо в виде внутривенной инфузии в течение 20-30 минут, либо как болюс-инъекция.

Стандартная суммарная доза препарата составляет 40 мг, назначаемая в два приема по 20 мг каждый. Первая доза 20 мг должна быть введена не позднее 2 часов до операции трансплантации. Вторая доза 20 мг должна вводиться через 4 дня после трансплантации. Эту вторую дозу следует отменить при возникновении послеоперационных осложнений, таких как гибель трансплантата. Симулект можно вводить только в том случае, когда гарантировано, что пациент получит трансплантат и одновременно иммуносупрессивную терапию.

Режим дозирования в особых группах пациентов.

В педиатрической практике для больных весом менее 35 кг рекомендованная суммарная доза составляет 20 мг, вводимая в двух отдельных дозах по 10 мг каждая.

Данные о применении Симулекта у пожилых пациентов (65 лет и старше) ограничены. Но следует учитывать, что пожилые пациенты не требуют другого дозирования, чем более молодые пациенты.

Инструкции по приготовлению раствора

Для приготовления раствора для инъекции/инфузии асептически прибавляют во флакон, который содержит лиофилизат, 5 мл воды для инъекций из комплекта. Осторожно встряхивают флакон до растворения лиофилизированного порошка. Приготовленный раствор представляет собой бесцветную прозрачную или опалесцирующую жидкость, перед введением его следует визуально проверить на отсутствие механических включений. При наличии инородных частиц раствор использовать нельзя. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора может сохраняться 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C или при комнатной температуре в течение 4 часов. Неиспользованный раствор, который остался во флаконе, нельзя применять, если он не использовался в течение 24 часов. Приготовленный раствор является изотоническим, его можно использовать как болюсную инъекцию или как разведенный до объема 50 мл и более физиологическим раствором или 5 % раствором декстрозы для инфузий.

Данные по совместимости Симулекта с другими субстанциями для внутривенных введений отсутствуют. Препарат не следует смешивать с другими препаратами/субстанциями и следует вводить через отдельную инфузионную систему.

Подтверждена совместимость препарата со следующими инфузионными устройствами:

• Пакет для инфузии - Минипакет Baxter NaCl 0.9 %
• Системы для инфузии - Luer Lock, Н. Noolens
• Набор Abbott для внутривенного введения со стерильным входом
• Система для инфузионного введения Abbott
• Инфузомат Braun
• Infusionsgerat R87 plus Ohmeda
• Lifecare 5000™ Plumset Microdrip Abbott
• Базовая установка для введения Baxter - Flashball device, Baxter
• Основная система для введения Imed

Совместимость с другими коммерческими системами не тестировалась.

Противопоказания

Симулект противопоказан для больных с известной гиперчувствительностью к базиликсимабу или любому другому компоненту состава препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение 4-х месяцев после приема последней дозы Симулекта.

Беременность. Нет достаточной информации об использовании у беременных женщин. Симулект не следует назначать беременным женщинам за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание. Поскольку Симулект является антителом иммуноглобулина G (IgG1k), он может проникать через человеческую плаценту и экскретироваться с молоком. Женщины, принимающие Симулект, не должны кормить грудью в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами

Поскольку Симулект является иммуноглобулином, не следует ожидать метаболических реакций взаимодействия по схеме «препарат-препарат».

В дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, стероидам, азатиоприну и микофенолату мофетилу, использование других лекарственных препаратов, которые обычно вводят при трансплантации органов, не увеличивает проявлений побочных реакций. Эти средства сопутствующей терапии включают системные антивирусные, антибактериальные и противогрибковые агенты, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, и диуретики.

В ходе трех клинических исследований изучалось применение Симулекта в комбинации с трехкомпонентной схемой терапии, которая включала либо азатиоприн, либо микофенолата мофетил. Общий клиренс Симулекта был снижен, в среднем, на 22% при добавлении азатиоприна в режим, включающий циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды. Общий клиренс Симулекта из организма был снижен, в среднем, на 51% при добавлении микофенолата мофетила в режим, включающий циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды.

Опыт использования Симулекта с иммуносупрессивными препаратами, отличными от циклоспорина и кортикостероидов, носит ограниченный характер. Иммунологический ответ на человеческие противомышиные антитела (реакция НАМА) у больных, принимавших Симулект, наблюдался в редких случаях (3,5%). Использование Симулекта не мешает последующему лечению препаратами мышиных антилимфоцитарных антител.

Побочное действие

Не обнаружено, что Симулект вносит дополнительные побочные эффекты в общую картину значительных побочных эффектов, наблюдаемых у больных с органной трансплантацией, как следствие их основного заболевания и сопутствующего применения иммунодепрессантов и других препаратов.

Опыт применения у детей: наиболее часто отмечаемыми (> 20%) осложнениями в двух (<35 кг и ≥35 кг веса) группах пациентов были инфекция мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, лихорадка, артериальная гипертензия, инфекция верхних дыхательных путей и вирусная инфекция, сепсис и запор.

Общая заболеваемость злокачественными новообразованиями среди всех пациентов в исследованиях была одинаковой в подгруппах Симулекта и препарата сравнения.

Общая частота и профиль инфекционных заболеваний были одинаковы в группе пациентов, в которой применяли Симулект, и в группе плацебо.

Как при начальной, так и при повторных курсах терапии редко наблюдались реакции гиперчувствительности, такие, как сыпь, крапивница, зуд, чиханье, хрипы, а также гипотензия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек легких, дыхательная и сердечная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров. У больных, получающих Симулект, эти реакции возникают редко (<1/1000 пациентов). Если возникает тяжелая гиперчувствительность, то терапию Симулектом нужно отменить и последующие дозы не вводить. Если пациенты получали Симулект в прошлом, нужно соблюдать осторожность при повторном назначении курсов терапии этим лекарственным препаратом.

Перечень побочных реакций препарата из пост-маркетинговых спонтанных сообщений

Следующие побочные реакции были получены из постмаркетинговых спонтанных сообщений и распределены по классам систем и органов. Поскольку эти реакции сообщались на добровольной основе из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту.

Нарушения иммунной системы. Реакции гиперчувствительности / анафилактоидные реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, чихание, нарушения дыхания, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, тахикардия, синдром проницаемости капилляров, синдром высвобождения цитокинов.

Передозировка

В клинических испытаниях Симулект назначался больным в однократных дозах до 60 мг и в многократных дозах до 150 мг в течение 24 суток без проявления неблагоприятных острых эффектов.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C. После растворения срок годности составляет 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C и не более 4 часов при комнатной температуре.

Транспортировка и хранение должны осуществляться при условиях охлаждения (от 2 °C до 8 °C).

Срок годности 3 года.

Условия отпуска по рецепту.

Форма выпуска

Стеклянный флакон, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для инъекций/инфузий, в комплекте с растворителем (5 мл воды для инъекций в ампуле) вместе с инструкцией по применению упакованы в картонную пачку.

Состав

1 флакон содержит 20 мг базиликсимаба;

Вспомогательные вещества: маннит, глицин, сахароза, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия фосфат безводный.

Ампула с растворителем содержит 5 мл воды для инъекций.

Дополнительно

Симулект должен назначаться только врачами, имеющими опыт использования иммуносупрессивной терапии после органной трансплантации, которые работают в учреждениях, оборудованных и обеспеченных адекватными лабораторными и поддерживающими ресурсами.

Симулект не усиливает побочные действия, которые наблюдаются у пациентов с трансплантацией, связанные с основным заболеванием и сопутствующим введением иммуносупрессивных препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Существуют доказательства того, что есть подгруппа пациентов с повышенным риском развития реакции гиперчувствительности. Это пациенты, у которых после первого применения Симулекта сопутствующая иммуносупрессия была остановлена преждевременно из-за, например, отмены трансплантации или ранней гибели трансплантата. Острые реакции гиперчувствительности наблюдались после повторного применения Симулекта для последующей трансплантации у некоторых из этих пациентов.

Неоплазмы и инфекции

Пациенты, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации, включая комбинации с наличием или без Симулекта, подвержены повышенному риску развития лимфопролиферативных расстройств (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирус). В клинических исследованиях частота оппортунистических инфекций была одинаковой у пациентов, получающих иммуносупрессивные схемы с наличием или без Симулекта. В объединенном анализе двух пятилетних расширенных исследований не было обнаружено различий в частоте возникновения злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений между иммуносупрессивными схемами с наличием или без Симулекта.

Вакцинация

Отсутствую данные о воздействии живых и инактивированных вакцин или передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих Симулект. Тем не менее, живые вакцины не рекомендуется вводить пациентам с иммуносупрессией. Использование живых ослабленных вакцин следует избегать у пациентов, получавших Симулект. Инактивированные вакцины можно вводить пациентам с ослабленным иммунитетом, однако ответ на введение вакцины может зависеть от степени иммуносупрессии, поэтому вакцинация во время лечения препаратом Симулект может быть менее эффективной.

Трансплантация сердца

Эффективность и безопасность Симулекта для профилактики острого отторжения органов при трансплантации всех паренхиматозных (солидных) органов, за исключением почек, не была продемонстрирована. В ходе проведения ряда ограниченных клинических испытаний при выполнении трансплантации сердца была выявлена более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений при применении Симулекта по сравнению с другой индукционной терапией: остановка сердца (2,2%), трепетание предсердий (1,9%), учащенное сердцебиение (1,4%).

Влияние на вождение автомашины и управление механизмами. Исследования по влиянию препарата на способность управлять автомобилем не проводились. Не ожидается, что Симулект может влиять на качество управления автомобилем или другими механизмами.