Открыта новая функция слияния митохондрий

Типичная клетка человеческого организма содержит сотни митохондрий – вырабатывающих энергию органелл, которые постоянно сливаются и делятся. Однако о том, почему митохондрии демонстрируют такое поведение, известно относительно мало.

В статье, опубликованной в журнале Cell, группа ученых, руководимая исследователями из Калифорнийского технологического института (California Institute of Technology), описала предпринятые ими шаги в направлении более полного понимания процесса слияния митохондрий. Ученые выявили, что происходит с органеллой, ее ДНК (мтДНК) и способностью вырабатывать энергию, когда слияние митохондрий по какой-либо причине не происходит. Они показали, что слияние (объединение двух митохондрий) является функцией активной защиты, позволяющей митохондрии противостоять очень большому грузу мутаций митохондриальной ДНК.

«Эти выводы помогают пролить свет на патогенез митохондриальных энцефаломиопатий человека – класса нервно-мышечных заболеваний, обусловленных мутациями в мтДНК. Симптомом этих заболеваний является мышечная слабость, возникающая в результате недостаточной выработки энергии митохондриями», - говорит Дэвид Чэн (David Chan), адъюнкт-профессор кафедры биологии Калифорнийского технологического института и научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute).

Когда слияние митохондрий было открыто, считалось, что оно нужно просто для регуляции их формы. И действительно, говорит Чэн, по крайней мере, частично это верно. Если бы слияние не противостояло делению, по мере деления митохондрии становились бы все меньше и меньше.

Но чему не придавалось значения в прошлом и что выявляет исследование, описанное в статье в Cell – это то, что такие маленькие митохондрии претерпевают в процессе слияния гораздо больше, чем простые косметические изменения. «Мы продемонстрировали, что в клетках млекопитающих отсутствие слияния митохондрий ведет к физиологическим последствиям», - говорит Чэн.

Для демонстрации того, что происходит, ученые получили линию мышей с дефектами в двух белках, известных как митофузины - mfn1 и mfn2 – локализованных на поверхности митохондрий и играющих важную роль в процессе их слияния. «Мы смогли избирательно удалить эти митофузины в клетках скелетной мускулатуры», - объясняет Чэн.

Как выяснилось, при блокировании слияния митохондрии не только становятся меньше, но и стремительно падают уровни их ДНК. А что же с самими мышами? Хотя сразу после рождения они выглядят относительно нормально, в течение ближайших двух месяцев начинают появляться признаки того, что что-то идет ненормально. Рост животных сильно приостанавливается, и они умирают в возрасте 7-8 недель, едва достигнув половозрелости.

Митохондриальная ДНК, оставшаяся в таких не слившихся митохондриях, демонстрирует накопление мутаций и делиций. Другими словами, без слияния мтДНК содержит больше ошибок, что предполагает обязательность этого процесса для ее стабильности.

Эта работа может иметь большое значение для нашего понимания того, как и почему развиваются митохондриальные энцефаломиопатии человека. Ученые отмечают, что большинство клеток обладают чрезвычайно высокой устойчивостью к мутациям митохондриальной ДНК, вызывающим эти заболевания. Действительно, чтобы у человека проявились их симптомы, мутации должны присутствовать в 60-90% мтДНК.

Почему? Возможно, потому что каждая клетка несет так много копий мтДНК, что «нормальные» варианты способны преодолеть влияние мутированных – но только если митохондрии время от времени могут сливаться и объединять свою генетическую информацию.

В другой серии экспериментов Чэн и его коллеги показали, что это действительно так. Эксперименты проводились на модели мышей с большим количеством мутаций мтДНК. Из-за этих мутаций, объясняет Чэн, продолжительность жизни животных этой линии в два раза меньше, чем нормальных.

Однако дело может обстоять еще хуже, что и показали Чэн и его коллеги, когда изменили модель так, что митохондрии не могли сливаться. «Добавив к этой модели мутацию в mfn1, мы обнаружили, что мыши не только не доживают до 1 года, но умирают при рождении», - говорит Чэн. Эти результаты показывают, что слияние митохондрий активно защищает клетки, несущие мутации мтДНК, как в случае энцефаломиопатий.

Теперь, когда определены проблемы, обусловленные отсутствием слияния, ученые планируют обратиться к механизму, ведущему к их возникновению. «Почему уменьшается количество мтДНК? Почему уменьшается точность генома мтДНК? Вот что мы собираемся сейчас изучать», - определяет планы на будущее Чэн.

Источник: Нанотехнологии в медицине и биологии