Применение нитроимидазолов в акушерстве и гинекологии

Н.М. Подзолкова, Т.И. Никитина

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относят к полимикробным инфекциям, в структуре которых наряду с возбудителями инфекций, передающихся половым путем, оппортунистических кокков (стафилококки и стрептококки), энтеробактерий (клебсиеллы, протей), псевдомонад (синегнойная палочка) определяющее значение имеют неспорообразующие грамотрицательные (бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы) и грамположительные (пептококки, пептострептококки) анаэробы из состава условно–патогенной флоры влагалища.

Исходя из этого обязательным компонентом комплексной терапии тяжелых бактериальных инфекций в акушерстве и гинекологии являются препараты, воздействующие на анаэробные микроорганизмы и, в частности, нитроимидазолы. Нитроимидазолы – синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий, а также возбудителей протозойных инфекций (трихомониаз), что объясняет широкий спектр их применения при различных нозологиях, начиная с нижних отделов половой системы женщины, заканчивая септическими состояниями в акушерстве и гинекологии.

Механизм действия.

Препараты данной группы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Механизм действия нитроимидазолов связан с нарушением репликации ДНК и синтеза белка в микробных клетках, а также ингибированием в них тканевого дыхания [1]. Нитроимидазолы активны в отношении большинства споронеобразующих анаэробов, как грамотрицательных, так и грамположительных, устойчивых к другим препаратам: пептострептококкам, бактероидам (включая Bacteroides fragilis ); клостридиям (включая C. difficile ), Fusobacterium spp., Eubacterium spp. , трихомонадам ; Gerdnerella vaginalis . В силу этого в акушерской и гинекологической практике препараты из группы нитроимидазолов широко применяются при: – воспалительных заболеваниях органов малого таза; – воспалительных заболеваниях влагалища (вагинит, трихомонадный кольпит); – бактериальном вагинозе; – в качестве профилактики инфекционных осложнений при гинекологических операциях.

Фармакокинетика.

Особенностью фармакокинетики нитроимидазолов является хорошая биодоступность не только при внутривенном введении, но и при приеме внутрь. При пероральном применении их биодоступность достигает 80% и не зависит от пищи. После приема внутрь 750 мг метронидазола максимальную концентрацию препарата (Сmax) определяют через 30–60 мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 8 часов. При внутривенном введении Т1/2 метронидазола равен 7,3 ч; Сmax в крови определяют через 1 ч после прекращения введения; содержание препарата сохраняется на терапевтическом уровне на протяжении 6–8 часов. При ректальном и вагинальном введении метронидазола в свечах или влагалищных таблетках его биодоступность на 10% ниже, чем при приеме внутрь. После введения нитроимидазолы определяются во многих тканях организма и биологических жидкостях, хорошо проникают через ГЭБ (создавая высокие концентрации в спино–мозговой жидкости (СМЖ) и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Препарат связывается с белками плазмы, выводится с желчью, где содержится в высокой концентрации, а затем вновь всасывается в кишечнике. Медленно выводится из организма, с мочой – 60–80% от принятой дозы, из них 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 часов до 14 часов. У новорожденных может возрастать до 1 сут. Нитроимидазолы метаболизируются в печени путем окисления и связывания с глюкуроновой кислотой, в связи с чем их с осторожностью назначают при заболеваниях печени, а также у геронтологических больных, отдавая предпочтение в/в формам введения или ректальным свечам, при необходимости корректируя дозу препарата. Потребность в снижении суточной дозы нитроимидазолов может возникнуть и при почечной недостаточности, обусловленной, в частности, гестозом, сепсисом и т.д. Несмотря на то, что период полувыведения нитроимидазолов при почечной недостаточности не изменяется, тем не менее у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) суточную дозу нитроимидазолов целесообразно уменьшить.

Препараты из группы нитроимидазолов обладают нейротоксичностью. Вследствие этого у пациенток с органическими заболеваниями ЦНС применение их ограничено из–за высокого риска развития судорог и эпилептических припадков [2]. Следует отметить, что нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации препарата в тканях плода. В экспериментах на животных были показаны мутагенный и канцерогенный эффекты, в силу чего препараты группы нитроимидазолов противопоказаны в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместре применение этих препаратов возможно (при отсутствии более безопасной альтернативы). Препараты хорошо проникают в грудное молоко, причем концентрация их метаболитов в плазме крови ребенка составляет 10–20% от концентрации в крови матери, что ограничивает применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания [3].

Таким образом, противопоказаниями для применения нитроимидазолов в акушерско–гинекологической практике являются: – Аллергическая реакция на любой из препаратов данной группы, перекрестная ко всем нитроимидазолам. – Органические заболевания ЦНС. – Беременность (I триместр); (в том числе для интравагинальной формы выпуска). Не рекомендуется применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания.

К побочным действиям нитроимидазолов относят: – нарушение кроветворения (обратимая нейтро– и лейкопения), – аллергические реакции (сыпь, зуд), – изменение со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, нарушения сна и координации движений, атаксия, депрессия, энцефалопатии, судороги, в редких случаях – эпилептические припадки), – со стороны ЖКТ: тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, боль в животе, появление металлического и горького вкуса во рту, диспепсию, анорексию, обратимое повышение содержания билирубина и печеночных ферментов в крови, – прочие: артралгия, ощущение жжения в мочеиспускательном канале, – возможно развитие кандидозов (при длительном применении).

При необходимости комбинированного применения нитроимидазолов и непрямых антикоагулянтов (например, в послеоперационном периоде) возможно усиление действия последних, что требует тщательного гемостазиологического исследования и, возможно, коррекции дозы антикоагулянта. Активность нитроимидазолов снижается при сочетании их с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.). Исторически первым препаратом группы нитроимидазолов был метронидазол, разрешенный для медицинского применения с 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол и др. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения.

Местное применение препаратов группы нитроимидазолов показано для лечения инфекционных заболеваний влагалища, вызванных трихомонадами, условно–патогенной флорой, а также бактериального вагиноза. Препараты группы нитроимидазолов могут находиться в комбинации с препаратами других групп, например, миконазолом, неомицином, нистатином. В этом случае одним из показаний для применения комбинированных препаратов является кандидозный вагинит (табл. 1). При рецидивирующем течении урогенитальной инфекции, а также при трихомониазе местная терапия нитроимидазолами должна быть дополнена их системным применением.

Для системного применения препараты группы нитроимидазолов используются в комбинированной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. Причем они входят как в основные, так и альтернативные схемы лечения ВЗОТ, хорошо сочетаясь с бета–лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами (табл. 2). Несмотря на широкий спектр препаратов группы имидазолов, необходимо подчеркнуть, что лишь некоторые из них разрешены на протяжении всей беременности. Такими препаратами являются: аминитрозол, Тержинан. Все остальные препараты можно использовать, только начиная со второго триместра беременности.

Во время лактации к применению разрешен тержинан. Наиболее используемым препаратомв гинекологической и акушерской практике является метронидазол .

Различные фармацевтические фирмы выпускают его в виде таблетированных препаратов, р/ра для инфузий ( Метрогил ), р/ра для инъекций, для интравагинального применения. Режим дозирования: по 7,5 мг/кг каждые 6 ч. или по 250–750 мг 3–4 раза в сутки. При в/в введении начинают в начальной дозе 15 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 6 часов или в зависимости от этиологии заболевания – по 500–750 мг каждые 8 часов. Длительность курсов лечения и частота их проведения определяется индивидуально. Интравагинально назначают по 500 мг 1 раз на ночь. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени суточная доза метронидазола – 1 г, кратность приема – 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза – 4 г – для приема внутрь и в/в введения. Тинидазол по спектру действия и переносимости близок к метронидазолу. Особенностью этого препарата является больший период полувыведения (12–14 ч) и лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Напомним, что метронидазол и тинидазол нарушают метаболизм алкоголя, приводят к накоплению в организме ацетальдегида. В заключение следует заметить, что в настоящее время в арсенале акушеров–гинекологов имеется достаточно большой спектр препаратов нитроимидазольного ряда. В связи с этим задачей врача является выбор препарата с оптимальным спектром действия при соблюдении индивидуального подхода к лечению больной.

Литература

1. Строчунский Л.С., Ю.Б.Белоусов, Козлова С.Н. Антибактериальнаятерапия. Практическое руководство. Москва 2000г, 189с.
2. Яковлев С.В., Яковлев В.П. «Краткий справочник по антимикробной химиотерапии» М.2002.
3. Яковлев С.В. «Формуляр антибактериальной терапии и профилактики инфекций в акушерстве и гинекологии». Гинекология 1999; 3: 83–85

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.