Установлена связь между белками множественной лекарственной резистентности и продолжительностью жизни

Семейство белков-насосов, качающих молекулы через клеточную мембрану, может помочь объяснить, почему дрожжевые клетки и, возможно, клетки других организмов, способны производить лишь ограниченное число своих копий. Те же белки могут частично пролить свет и на то, как, в противоположность обычным клеткам, стволовые и раковые клетки сохраняют способность к неограниченному делению.

Клетки дрожжей, также как и клетки нашего организма, обладают ограниченной способностью воспроизводить самих себя. До того как материнская клетка потеряет способность делиться и умрет, она может произвести 20-30 дочерних клеток. Ученые предложили несколько объяснений этого явления, но точный механизм феномена «лимита Хейфлика» остается пока неизвестным. Последние исследования, опубликованные в Nature Cell Biology, дают основания предположить, что в регуляцию процесса клеточного воспроизводства вовлечено семейства белков, называемых белками множественной лекарственной резистентности (multidrug resistance proteins - MDR proteins). Авторы работы считают, что их открытие поможет объяснить сохранение способности к воспроизведению, наблюдаемое у стволовых клеток.

Белки множественной лекарственной резистентности хорошо известны благодаря своей способности оказывать помощь раковым клеткам в их сопротивлении противораковым препаратам – отсюда их название, но в нормальных клетках они осуществляют трансмембранный перенос различных химических соединений. Ронг Ли (Rong Li) и ее коллеги из Научно-исследовательского медицинского института Стауэрса (Stowers Institute for Medical Research), Канзас Сити, штат Миссури, установили, что дрожжи, у которых нет определенных MDR-белков, имеют более короткий репродуктивный период: они производят меньшее количество дочерних клеток. Дополнительное же введение определенного количества таких насосов в биоинженерные штаммы приводит к увеличению числа дочерних клеток.

Ученые давно использовали одноклеточные пекарские дрожжи (Saccharomyces cerevisiae) в качестве модели для изучения старения. Но эти клетки делятся не так, как клетки кожи или кишечника позвоночным животных. Их деление асимметрично: маленькие новые клетки отпочковываются от материнской, что приводит к образованию двух не идентичных друг другу клеток. Предыдущие исследования показали, что во время деления материнская клетка сохраняет в себе поврежденные белки и другие клеточные компоненты, которые могут оказаться опасными для почки. «Материнская клетка очень альтруистична и сохраняет все эти плохие вещества в себе», - говорит Ли. Действительно, некоторые исследовательские группы установили, что конечная репродуктивная способность материнской клетки является результатом накопления таких поврежденных и токсичных соединений.

Однако Ли и ее коллеги придерживаются другой гипотезы. Они установили, что деление дрожжевых клеток приводит к неравному распределению MDR-белков. Материнская клетка сохраняет изначальные MDR-белки, в то время как отпочковавшаяся клетка получает молодые вновь образованные белки. Так как белки материнской клетки никогда не пополняется, она вынуждена полагаться на тот их запас, который получила при рождении.

Со временем эти белки распадаются. Некоторые из них теряют только часть своих функций, в то время как другие могут полностью перестать функционировать. Для лучшего понимания динамики MDR-белков в течение жизни клетки Ли и ее коллеги измерили скорость их распада и создали модель. Такая модель дает возможность предположить, что MDR-белки теряют большинство своих функций как раз к тому моменту, когда подходит к концу репродуктивный период жизни клетки. У исследователей зародилась идея, что, «возможно, именно MDR-белки являются тем, что ограничивает продолжительность жизни клеток», говорит Ли.

Если потеря MDR-белков вносит свой вклад в старение, то клетки, не вырабатывающие таких белков, должны иметь меньшую продолжительность жизни. Чтобы проверить эту идею, исследователи создали три мутантных штамма дрожжей. В каждом из штаммов отсутствовал ген, кодирующий один из MDR-белков. Потеря одного гена приводила к сокращению количества дочерних клеток от 11 до 66 %, в зависимости от того, какой ген был выключен.

Затем исследователи добавили в клетки лишнюю копию гена. «Это приводит к очень незначительному изменению в уровне экспрессии», - говорит Ли. Тем не менее добавленная копия оказала определенный эффект: продолжительности жизни клеток увеличилась на 10-20%.

Новый механизм совсем не отрицает существования других биомолекулярных путей, связанных со старением, например, образования токсинов. MDR-белки помогают клетке избавляться от них, поэтому если белки теряют свои функции, токсины накапливаются в клетке гораздо быстрее. «Это как две стороны одной медали», - комментирует Ли.

MDR-белки могут быть связаны и с влиянием, которое оказывает на организм ограничение калорий. Низкокалорийная диета является надежным способом увеличения продолжительности жизни многих организмов. Если вы ограничиваете метаболизм, уменьшается и образование большого количества токсичных химических соединений, объясняет эту позицию Ли. «Старение – не простое явление. Это комбинация процессов, оказывающих друг на друга взаимное влияние», - добавляет ученый.

Брайен Кеннеди (Brian Kennedy), исполнительный директор Научно-исследовательского института старения Бака (Buck Institute for Age Research) в Новато, Калифорния, считает, что исследование предлагает новые и убедительные гипотезы, объясняющие процессы старения дрожжевых клеток. Более того, добавляет он, это семейство белков сохраняется и в других организмах и поэтому может принимать участие в развитии процесса старения в целом. «Существует большое количество убедительных данных, свидетельствующих в пользу этой модели», - говорит он.

Однако пока не ясно, насколько это открытие может быть перенесено на человека. Стволовые клетки также делятся асимметрично. Исследование «поднимает вопрос об интригующей возможности, что подобный способ регуляции может оказывать влияние и на процесс старения стволовых клеток, наблюдаемый в процессе старения всего организма человека», комментирует результаты работы Мэтт Кэберляйн (Matt Kaeberlein) из Медицинской школы Университета Вашингтона (University of Washington) в Сиэтле, изучающий процессы старения на червях, дрожжах и мышах.

Ли считает, что механизм влияния MDR-белков может помочь объяснить, почему раковые клетки, многие из которых буквально «нашпигованы» такими белками, являются практически бессмертными.

Источник: www.lifesciencestoday.ru