Вагинальный кандидоз

К.м.н. Н.М. Касабулатов
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Вагинальный кандидоз (ВК) – заболевание слизистой влагалища, обусловленное грибковой инфекцией и нередко распространяющееся на слизистую наружных половых органов. За последние годы его частота возросла в 2 раза и составляет, по данным разных авторов, от 26 до 40–45% среди инфекционной патологии нижнего отдела половой системы [4,11,13,18,]. По данным I.D. Sobel [26], 75% женщин в течение жизни имеют хотя бы один, а 40–45% – два и более эпизодов кандидоза мочеполовых органов. Кандидозоносительство наблюдается у 3–5% обследованных беременных и небеременных женщин [26]. По другим данным, приблизительно у 15% небеременных и у 30% беременных женщин выделяют культуры Candida из образцов отделяемого влагалища [18]. В США ежегодно регистрируется 13 млн. случаев этого заболевания [17]. В России также отмечен рост вагинальных инфекций, занимающих ведущее место в структуре акушерско–гинекологических заболеваний [5]. Отмечается тенденция к увеличению частоты рецидивов ВК, что может быть обусловлено как недостаточной эффективностью этиотропного лечения, так и снижением чувствительности дрожжеподобных грибов к антимикотическим препаратам [1].

Вагинальный кандидоз имеет важное значение в акушерской практике, так как часто сочетается с другими нарушениями микроценоза влагалища и ассоциируется с угрозой прерывания беременности, самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, хориоамнионитом, несвоевременным излитием околоплодных вод, рождением детей с малой массой тела, хронической гипоксией и/или признаками внутриутробной инфекции, возникновением раневой инфекции родовых путей, эндометритом в послеродовом периоде. Беременные и родильницы с вагинальным кандидозом могут быть источником как внутриутробного, так и постнатального инфицирования новорожденных.

Описан случай внутриутробной гибели плода на 21–й неделе беременности от сепсиса [13], а в последние 20 лет частота кандидоза среди доношенных новорожденных возросла с 1,9% до 15,6% [9].

Возбудители кандидоза – дрожжеподобные грибы рода Candida насчитывает более 180 видов. Это условно–патогенные микроорганизмы, широко распространенные во внешней среде. В качестве сапрофитов они обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Грибы рода Candida – бластоспоры, размножаются путем почкования, являются аэробами. Помимо С. albicans, для человека патогенны и другие представители этого рода: C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. crusei, C. parapsilosis и т.д. Наибольшее значение в возникновении заболевания имеет C. albicans, являясь его возбудителем в 85–90%. Otero L. с соавт. [23] при обследовании женщин группы риска по развитию заболеваний, передающихся половым путем, выделяли штаммы С. albicans чаще всего (89,3%), затем – С. glabrata (2,7%), С. parapsilosis (1,2%) и Saccaromyces cerevisiae (0,4%). Некоторыми авторами отмечается тенденция увеличения частоты инфекций, вызванных другими (не albicans) видами Candidа [12]. Из 234 женщин с хроническим и рецидивирующим вагинитом у 142 (60,5%) были обнаружены С. albicans и у 92 (39,5%) – др. виды Candida [16].

Факторы риска

BK чаще возникает у женщин детородного возраста, на фоне состояний, изменяющих сопротивляемость макроорганизма: роста иммунодефицитных состояний на фоне ухудшения экологической обстановки, неправильного питания, частых стрессов, бесконтрольного применения лекарственных средств, в первую очередь, антибиотиков, кортикостероидов, заболевания половых органов (вирусы, микробы, простейшие), сахарного диабета, туберкулеза, гиповитаминозов, на фоне ВИЧ–инфекции.

При беременности ВК встречается в 2–3 раза чаще, чем у небеременных женщин. Столь высокая частота возникновения кандидоза влагалища в период гестации обусловлена рядом факторов: изменениями гормонального баланса; накоплением гликогена в эпителиальных клетках влагалища; иммуносупрессорным действием высокого уровня прогестерона и присутствием в сыворотке крови фактора иммуносупрессии, связанного с глобулинами.

Установлена прямая связь между сроком гестации и частотой возникновения вагинального кандидоза.

Предрасполагающими к развитию заболевания факторами являются также ношение тесной одежды, ожирение, несоблюдение гигиенических условий, жаркий климат. Другие авторы [23] не обнаружили статистически значимых различий между рецидивирующим вульвовагинитом и использованием оральных контрацептивов, ношением обтягивающей одежды и синтетического нижнего белья.

Патогенез

Причинами возникновения BK являются: трансформация сапрофитирующей формы дрожжеподобных грибов вульвы и вагины в вирулентную, аутоинфицирование из экстрагенитальных очагов кандидоза (преимущественно кишечника, кандидозных онихий и паронихий).

В развитии кандидоза различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазию) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.

При вагинальном кандидозе инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду возникновения динамического равновесия между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим их, но не способным полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. В основе вульвовагинита, вызванного Candida albicans, скорее всего, лежат нарушения местного иммунитета. В 5–30% случаев развитие кандидоза зависит от возраста, уровня эстрогенов, беременности и предрасположенности к этому заболеванию [20]. Персистенция Candida во влагалище у женщин с рецидивирующим вульвовагинитом (РВВ) может играть важную роль в патофизиологии острых рецидивов [15].

По мнению некоторых авторов, причина рецидивирования кроется в несостоятельности иммунного контроля инфекции. В частности, считается, что ключевую роль играет недостаточность локальных иммунных механизмов, опосредованных клетками иммунной системы [11].

В недавно проведенных исследованиях показано, что гиперчувствительность является важным фактором развития рецидивирующего вагинального кандидоза (РВК). Необходима оценка возможности наличия у женщин местной гиперчувствительности влагалища, поскольку у пациенток с РВК в анамнезе часто наблюдаются аллергический ринит и семейная аллергия [22].

Клиника

В настоящее время принято различать 3 клинические формы генитального кандидоза [5]:

1. Кандидоносительство

2. Острый урогенитальный кандидоз

3. Хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз.

Одной из основных особенностей течения генитального кандидоза является нередкое сочетание кандидаинфекции с бактериальной условно–патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани.

Единственным типичным симптомом кандидоза является зуд [20]. Поэтому при зуде в области наружных половых органов и влагалища и отсутствии видимых изменений следует проводить исследование на дрожжеподобные грибы. Частым спутником зуда при BK является жжение. Цикличность зуда и жжения обусловлена резким обострением воспалительного процесса за счет повышения содержания гликогена в эпителиальных клетках влагалища и сдвига рН в сторону алкалоза в предменструальном периоде. Беловатые, сливкоподобные с наличием творожистых комочков выделения из влагалища являются вторым частым симптомом BK. При хроническом BK возможно их отсутствие. Грибы рода Candida в них обнаруживаются не всегда. Выделения из влагалища могут быть обнаружены в 76,1% случаев, жалобы на болезненные ощущения в области вульвы и влагалища – в 53,1% случаев, на зуд в области вульвы – в 32,5% случаев [23].

При осмотре воспалительные изменения могут охватывать наружные половые органы (вульвит) и влагалище (вагинит). Чаще определяется их комбинированное поражение (вульвовагинит). При остром и подостром BK слизистые оболочки наружных гениталий, влагалища и шейки матки интенсивно или умеренно гиперемированы, отечны; иногда местами разрыхлены, покрыты тонкостенными пузырьками в области малых половых губ, клитора и преддверия влагалища, оставляющими после себя мелкие блестящие эрозии с фестончатыми очертаниями и отторгшимся эпителием по периферии. Между малыми половыми губами и утолщенными складками влагалища могут быть наслоения серовато–белых пленок, легко удаляемые тампоном.

Хроническому BK присущи слабая гиперемия и инфильтрация слизистых оболочек, скудные беловатые пленки в виде вкраплений и островков, сухие без четких границ эрозии, лихенификация и сухость малых и больших половых губ, экскориации, трещины. Изменения наружных половых органов могут напоминать крауроз: кожа и слизистые оболочки приобретают бурую окраску, становятся дряблыми и атрофичными, большие и малые половые губы сглажены или сморщены, отверстие влагалища сужено, имеются эпидермальные папулы, линейные экскориации и рубчики. Асимптомный кандидоз влагалища сопровождается геморрагическими высыпаниями на нормальной или слегка синюшной слизистой оболочке.

Течение BK может быть длительным (годы) и иногда сопровождаться кандидозом паховых складок и промежности.

Лабораторная диагностика

Диагноз вагинального кандидоза должен ставиться на основании симптомов и признаков заболевания с обязательным выделением культуры дрожжевых клеток из области вульвы и влагалища с помощью фазово–контрастной микроскопии и культивирования [20].

Микроскопическое исследование. Материал для исследования (соскобы с эрозивных поверхностей, слизистых оболочек, чешуйки кожи) на предметном стекле фиксируют 20% КОН. После подогрева препарата над пламенем горелки производят микроскопию.

В препарате определяют округлые и овальные клетки, многие из которых почкуются. В зависимости от стадии деления материнская клетка может иметь выбухание, быть соединенной с дочерней клеткой мостиком или рядом с крупной материнской можно видеть несколько мелких дочерних клеток.

Псевдомицелий, образуемый бластоспорами, представляет собой нити из вытянутых в длину и соприкасающихся друг с другом узкими основаниями дрожжевых клеток. Псевдомицелий отличается от истинного тем, что его нити не имеют общей оболочки и перегородок, и характеризует патогенную дрожжевую инфекцию.

Культуральное исследование. На среде Сабуро культура гриба C. albicans растет быстро – в течение 3 дней. Колония белого цвета имеет округлые очертания и четкие границы, выпуклую форму, блестящую и гладкую поверхность.

В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют 3 формы кандидозной инфекции влагалища:

1. Бессимптомное кандидоносительство, при котором отсутствуют клинические проявления заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы в умеренно большом количестве.

2. Истинный кандидоз, при котором грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину вагинального кандидоза. При этом в вагинальном микроценозе в высоком титре присутствуют грибы Candida (более 104 КОЕ/мл) наряду с высоким титром лактобацилл (более 106 КОЕ/мл) при отсутствии диагностически значимых титров других условно–патогенных микроорганизмов.

3. Сочетание вагинального кандидоза и бактериального вагиноза, при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях, как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне большого количества (более 109 КОЕ/мл) облигатных анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл.

Лечение

Лечение ВК представляет чрезвычайно трудную задачу. Основной принцип терапии – эффективно и быстро воздействуя на грибы, т.е. оказывая фунгицидное действие, исключить отрицательное воздействие препаратов на органы и системы организма. Кроме того, следует особо обращать внимание на лечение сопутствующих заболеваний и ликвидацию предрасполагающих факторов. Одним из основных условий на период лечения является, если это возможно, отмена кортикостероидов, цитостатиков, гормональных эстроген–гестагенных препаратов, антибиотиков, отказ от вредных привычек. Необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию генитального кандидоза. Возможно применение поливитаминных комплексов. При BK применяют ванночки и спринцевания дезинфицирующими и противовоспалительными растворами (перманганата калия, нитрата серебра, натрия тетрабората), противогрибковые вагинальные таблетки и суппозитории, содержащие препараты с фунгицидным действием.

Препараты для лечения вагинального кандидоза подразделяют на следующие группы (Страчунский Л.С., 1994):

– антибиотики (нистатин, леворин, пимафуцин, амфотерицин В);

– имидазолы (клотримазол, кетоконазол, миконазол, гинопеварил);

– триазолы (флуконазол, итраконазол);

– препараты разных групп (дафнеджин, йодат поливинилпирролидон, гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин).

Одним из первых полиеновых антибиотиков, использованных в лечении кандидоза, является нистатин (относится к тетраенам). Препарат хорошо переносится больными, однако его биодоступность не превышает 3–5%, поэтому его назначают перорально в сочетании с местным его введением в виде свечей. Нистатин применяют по 500 000 ЕД 4–5 раз в сутки в течение 10–14 дней, свечи по 100 000 ЕД в течение 7–14 дней. Однако при использовании нистатина нередко образуются нистатиноустойчивые штаммы кандида.

Леворин и амфотерицин – токсичны и противопоказаны беременным. В связи с высокой токсичностью и низкой эффективностью их применение вообще резко ограничено.

Новым препаратом этой группы является натамицин – противогрибковый пентаеновый антибиотик, имеющий широкий спектр действия. Он нарушает целостность клеточных мембран, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительно большинство патогенных дрожжеподобных грибов, особенноС. albicans. Натамицин малотоксичен, не вызывает раздражения кожи и слизистых оболочек и может применяться при беременности. Форма выпуска препарата: кишечно–растворимые таблетки по 100 мг, влагалищные свечи по 100 мг, крем (30 г в тюбике).

Схема использования: кишечно–растворимые таблетки – по 1 таблетке 4 раза в день в течение 5–10 дней; влагалищные свечи – по 1 свече на ночь в течение 6 дней. Однако при применении данного препарата довольно высока частота рецидивов заболевания.

Наибольшую распространенность при лечении ВК среди препаратов имидазолового ряда получили антимикотики клотримазол и кетоконазол. Препараты этой группы малотоксичны, высокоэффективны.

Клотримазол – вызывает торможение синтеза нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов клетки гриба, что, в свою очередь, приводит к повреждению клеточной оболочки и увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом. Препарат выпускают в виде вагинальных таблеток, крема, пессариев. Обладает высокой эффективностью при интравагинальном применении в течение 6 дней. Широкое применение получил вагинальный крем, содержащий 1% и 2% клотримазол. Препарат противопоказан в первом триместре беременности.

Кетоконазол – высокоэффективный водорастворимый препарат (группа имидазолов), механизм действия которого состоит в подавлении эргостерольного биосинтеза. Взаимодействуя с цитохром–с–оксидазой клетки гриба, он не подавляет другие окислительные и ферментативные процессы. Побочные действия: кумулятивный эффект, тошнота, рвота, гепатит, алопеция, артралгии, гипертензия, тромбофлебит, развитие флебита, отита, угнетающее действие на функцию надпочечников и иммунную систему.

Местное лечение приводит к исчезновению симптомов и отрицательным результатам посева у 80–90% женщин к концу первого курса лечения (6–14 дней или одноразовое применение высоких дозировок). Однако через несколько недель после окончания лечения у 7–34% женщин Candida spp. вновь появляются во влагалище, что у некоторых женщин сопровождается симптомами вульвовагинита [18].

Рекомендуемая доза препарата – не более 400 мг в сутки (во время еды) в течение 5 дней.

Противопоказания: нечувствительность выделенного штамма гриба к кетоконазолу, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, лактация.

В последние годы широкое применение в лечении ВК нашел препарат флуконазол (Цискан), относящийся к новому классу триазольных соединений. Он угнетает биосинтез стеролов мембраны грибов, связывает группу гемазависимого от цитохрома Р–450 фермента ланостерол–14–деметилазы грибковой клетки, нарушает синтез эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов. Препарат избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет содержание стероидов у женщин. Биодоступность флуконазола достигает 94%. Он хорошо абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, проникает через гистогематические барьеры. Его уровень в плазме крови после приема внутрь достигает 70% от такового при внутривенном введении. Препарат выводится из организма в основном почками, при этом метаболиты в периферической крови не обнаруживаются.

Около 80% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Связывание флуконазола с белками плазмы невелико и составляет 11–12%.

Учитывая длительный период полувыведения флуконазола из плазмы (около 30 ч), данный препарат можно назначать однократно. Препарат выпускается в виде желатиновых капсул по 50, 100, 150 и 200 мг и в виде раствора для внутривенного введения, содержащего 50–100 мл раствора с концентрацией флуконазола 2 мг/мл. Скорость внутривенного введения препарата не должна превышать 10 мл/мин.

В настоящее время флуконазол (Цискан) является препаратом выбора для лечения острого и/или хронического рецидивирующего ВК и профилактики развития кандидоза у пациенток высокого риска.

Наиболее оптимальной дозой лечения вагинального кандидоза является однократное пероральное назначение препарата в дозе 150 мг, что определяет его преимущество перед другими антимикотическими средствами [8,20,21].

Одним из препаратов, предложенных в последнее время для лечения ВК, являетсяэконазол. Препарат изменяет проницаемость клеточных мембран гриба, обладает выраженным фунгицидным действием. В отличие от большинства имидазолов молекула его содержит 3 атома хлора, что облегчает растворимость эконазола в липидах и позволяет препарату лучше проникать вглубь тканей. Эконазол выпускается в виде вагинальных свечей по 0,05 г – 15 штук в упаковке, по 0,15 г – 3 штуки в упаковке, а также в виде 1% вагинального крема. Вагинальные свечи вводят глубоко в задний свод влагалища на ночь в течение 3–15 дней.

Другим препаратом из группы имидазолов, применяемым в лечении ВК, является изоконазол. Он содержит в своем составе 600 мг изоконазола нитрата, эффективен в отношении дрожжеподобных грибов, а также грамположительных микроорганизмов, в том числе стафилококков и стрептококков. Поэтому изоконазол может быть использован при инфекциях влагалища грибкового и смешанного генеза. По сводным данным, при лечении вагинального кандидоза эффективность клотримазола составляет 70–82%, миконазола 80%, кетоконазола 68%, эконазола 86,7%, флуконазола 93,3% [Прилепская В.Н. с соавт., 1997; Perry С. et al., 1995; Акопян Т.Э., 1996; Мирзабалаева А.К., 1994].

Для коррекции иммунитета, особенно при рецидивирующем ВК, нередко назначают иммуностимулирующие препараты: нуклеинат натрия, тималин, метилурацил и др.

Препараты, применяемые у беременных для лечения вагинального кандидоза, должны отвечать следующим требованиям: отсутствие токсичности для плода и для матери, высокая эффективность, хорошая переносимость, минимальная частота возникновения резистентности у возбудителей и т.д.

Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из–за очень низкой системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму возможность нежелательных эффектов [2,5]. Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза во время беременности. Однако пока нет оптимального препарата, который отвечал бы всем требованиям и имел стопроцентную эффективность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования не проводились. Применение при беременности флуконазола возможно при тяжелых формах микозов, когда предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Таким образом, терапия ВК должна быть комплексной, поэтапной, включать не только этиотропное лечение, но и ликвидацию предраспологающих факторов и лечение сопутствующих заболеваний. Внедрение современных высокоэффективных противогрибковых препаратов, таких как флуконазол (Цискан), в клиническую практику позволит повысить эффективность терапии ВК и снизить число рецидивов заболевания.

Литература:

1. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсова С.А., Миронова Т.Г. Некоторые аспекты лечения урогенитального кандидоза // Вест. Росс. ассоц. акуш.–гинекол. – 2000. – N 1. – С.106–109.

2. Акопян Т.Э.. Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз у беременных (диагностика и лечение)// Дисс... канд. мед. наук.– М. 1996–141 с.

3. Быков В.Л. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина //Вестник дерматологии и венерологии. –1990. –N 4 .–С.25–8.

4. Прилепская В.Н. Генитальный кандидоз. Современные подходы к лечению //Акушерство и гинекология. –1996. –N 6. –С.28–29.

5. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагинальный кандидоз. // М.– 1997. –40 с.

6. Мирзабалаева А. К. Основные принципы лечения хронического кандидоза гениталий у женщины. // Вестник дерматологии и венерологии.–1994.– № 2. –С. 2022.

7. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста// Автореф.

дис. ...канд. мед. наук. –М. – 1997. –23 с.

8. Роговская С.И, Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Опыт применения дифлюкана при лечении генитального кандидоза // Вестник Российской ассоциации акушеров–гинекологов. –1997. –N1. –С. 100–1.

9. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении в лечении и профилактике кандидоза.//М.–1996.–40с.

10. Byth JL. Understanding vulvodynia.// Wesley Med Centre, Wesley Hospital, Brisbane, Australia. Australas J Dermatol. –1998 Aug; –39(3): 139–148; quiz 149–150.

11. Corrigan ЕМ, Clancy RL, Duncley ML, Eyers FM, Beagley KW.// Clin Exp Immunol.– 1998; –111.– 574–8.

12. Elliott KA. Managing patients with vulvovaginal candidiasis.// Women’s Health care Group, Overland Park, Kan., USA. Nurse Pract .–1998 Mar; –23(3).– 44–46,49–53.

13. Engelhart CM; van de Vijver NM; Nienhuis SJ; Hasaart TH. Univ Hospital Maastricht, Fetal Candida sepsis at midgestation: a case report. Dept of Obstetrics and Gynecology, The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. –1998 Mar.– 77(1).– 107–109.

14. Eschenbach DA. Bacterial vaginosis: Emphasis on Upper Genital Tract Complications.// Obstet Gyn Clin Nort Am. – 1989.–16 (3): 593–610.

15. Giraldo P; Neur A; von Nowakonski et al.Vaginal colonization by Candida in asymptomatic women with and without a history of recurrent vulvovaginitis (RVV). Weill Med College of Cornell Univ, New York, NY, USA. 13th Meeting of ISSTDR, July 11–14.–1999, Denver, Colorado, USA. Abstract Guide: 69.

16. Gonzalez Pedraza Aviles A; Ortiz Zaragoza C; Inzunza Montiel AE; Ponce Rosas ER. Candidiasis vaginal: diagnostico у tratamiento en el primer nivel de atencion medica. Centre de Salud Jose Castro Villagrana, Universidad Nacional Autonoma Mexico, Mexico, D.F. Aten Primaria.– 1998 Apr 15; 21(6):395–398.

17. Kent H.L. Epidemiology of vaginitis. Am. J. Obstet. Gynecol. –1999,165:1168–1175.

18. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal can–didiasis. Dept of Obstetrics and Gynecology, Juntendo Urayasu Hospital, Juntendo Univ, 2–1–1 Tomioka Urayasu–si, Chiba 279–0021. Nippon Ishinkin GakkaiZasshi. –1998; 39(4): 213–218.

19. Mardh PA. The vaginal ecosystem. Amer J Obstet Gynecol. –1991.–165 (4–2): 1163–8.

20. Mendling W. Vulvovaginalmykosen. Klinikum Frankfurt (Oder), Akademisches Lehrkrankenhaus der Humboldt–Universitat (Charite) zu Berlin. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. –1998 Apr; 92(3): 175–179.

21. Мikamо H., Kawazoe K., Sato Y. et al. Comparative study on the effectiveness of antifungal agents in different regimens against vaginal candidiasis // Chemotherapy. – 1998.– Vol. 44, N№ 5. – P. 364–368.

22. Moraes PS. Paula Moraes, Felipe dos Santos, Belo Horizonte, MG.Recurrent vaginal candidiasis and allergic rhinitis: a common association. Brazil. Ann Allergy Asthma Immunol. –1998 Aug; 81(2): 165–169.

23. Otero L; Palacio V; Carreno F et al. Vulvovaginal candidiasis in female sex workers. Service of Microbiology, Hospital of Cabuenes, Gijon, Spain. Int J STD AIDS. –1998 Sep; 9(9): 526–530.

24. Perry С., Whittinton R., McTavish D. Fluconazole. An update of its antimicrobial activity, phannacokinetic properties and therapeutic use invaginal candidiasis. // Drugs.–1995. –Vol. 49.– № .– P.994–1006.

25. Sobel J.D. Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis. – Ann. N.Y.Acad. Sci.–1988, 544:547–557.

26. Sobel J.D. Vulvovaginitis. When Candida becоmes a problem // Dermatol. Clin. – 1998. – Vol. 16. – P. 763–768.)

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.