ЛЕСКОЛ XL

Инструкция по применению

Лескол XL - гиполипидемическое средство.

Фармакологические свойства

Лескол XL - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Флувастатин, полностью синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности, холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени. Он представляет собой в основном рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и, тем самым, увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы.

У больных с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией флувастатин снижает уровни в плазме общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ), а также повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется в течение всей длительной терапии.

В трех многоцентровых, двойных "слепых", активно контролируемых исследованиях было проведено сравнительное изучение Лескола XL (80 мг) и флувастатина в форме капсул 40 мг, которые назначали в течение 24 недель 1 раз/сут (на ночь) или 2 раза/сут, у больных с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (всего 1700 больных). Для того момента времени, когда отмечается максимальный эффект лечения (то есть через 4 недели от начала приема препаратов), снижение концентрации в плазме Хс-ЛПНП в группе больных, получавших флувастатин в форме капсул 40 мг, составило в среднем 26%, а в группе больных, получавших Лескол ЭЛ, - в среднем 36%. После 24 недель лечения в обеих группах больных отмечалось достоверное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, апо-В и ТГ, а также повышение уровня Хс-ЛПВП. У больных с первичной смешанной дислипидемией (тип IIb по классификации Фредриксона) концентрация ТГ в плазме снизилась на 25% (исходные значения этого показателя составляли от 200 до 400 мг/дл).

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция после приема флувастатина в форме капсул (40 мг) составляет 98%, после приема препарата Лескол XL внутрь абсорбция флувастатина происходит на 60% медленнее, при этом среднее время удержания активного вещества в плазме возрастает примерно на 4 ч.

Распределение

Кажущийся Vd равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.

Метаболизм

Флувастатин метаболизируется в основном в печени. Окончательно установлено, что пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р450, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на цитохром Р450. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизо-пропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают.

Выведение

После назначения 3Н-флувастатина здоровым добровольцам экскреция радиоактивной метки составляет 6% с мочой и 93% с калом, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2% общей выделенной радиоактивности. Расчетная величина плазменного клиренса (CL/f) флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. Значения Css свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В общей популяции концентрация флувастатина в плазме не зависит от пола или возраста больного. Однако клинические наблюдения показали наличие более выраженного эффекта от применения препарата у женщин и пациентов пожилого возраста.

Поскольку флувастатин первично выводится через желчные пути и подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении" через печень, существует вероятность кумуляции препарата у больных с печеночной недостаточностью.

Показания к применению

• в сочетании с диетотерапией для снижения повышенных уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, апо- В и ТГ, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной.

Способ применения

Перед началом лечения Лесколом XL пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время лечения.

Начальная рекомендуемая доза составляет 80 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.

Препарат можно принимать вечером или перед сном, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Максимум гиполипидемического действия наблюдается через 4 недели. Коррекцию дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4 недель. Терапевтический эффект Лескола XL сохраняется при его длительном применении.

Лескол XL эффективен при применении в качестве монотерапии. Имеются данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами.

Поскольку препарат выделяется печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы Лескола XL.

Лескол XL противопоказан при активных заболеваниях печени, а также при стойком повышении активности сывороточных трансаминаз неуточненного генеза.

В клинических исследованиях эффективность и хорошая переносимость Лескола XL была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозировки Лескола XL с учетом возраста.

Поскольку опыта применения Лескола XL у пациентов в возрасте 18 лет нет, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.

Противопоказания

• заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Взаимодействие с другими лекарствами

Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с другими веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4).

Флувастатин следует принимать не менее чем через 4 ч после приема колестирамина, чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.

При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой (ниацином) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено.

Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов цитохрома Р450 CYP3A4 как итраконазол и эритромицин оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.

В клинических исследованиях у больных с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин, в свою очередь, не оказывал никакого влияния на уровни циклоспорина в крови.

При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее, для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина.

У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям показателей гликемии.

Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном назначении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при использовании подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином или лозартаном, поэтому при использовании подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз.

Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что, однако, не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, тем не менее, сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.

У здоровых добровольцев применение флувастатина и варфарина (разовая доза) не оказывало неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время, по сравнению с применением одного варфарина. Однако, имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, получавших одновременно с флувастатином варфарин. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином, рекомендуется мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.

Побочное действие

Среди наблюдаемых побочных эффектов препарата наиболее часто отмечались незначительные симптомы со стороны ЖКТ, бессонница и головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в животе, тошнота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, бессонница; иногда - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; очень редко - другие кожные реакции (экзема, дерматит, экзантема), отек лица, ангиоэдема, тромбоцитопения, васкулит, волчаночно-подобный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, болезненность мышц, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз.

Со стороны печени: очень редко - гепатит.

Со стороны лабораторных показателей: с приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и других гиполипидемических препаратов связаны отклонения биохимических показателей функции печени. Доказанное повышение уровней трансаминаз до значений, более, чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), развивалось у небольшого количества больных (1-2%).

Передозировка

В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, Лескол XL назначали в течение 2 недель в дозе до 320 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей.

Лечение: показана симптоматическая терапия и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.

Форма выпуска

Таблетки 28 шт в упаковке.

Состав

Флувастатин (в форме натриевой соли) - 80 мг

Вспомогательные ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, калия гидрокарбонат, повидон, магния стеарат, железа оксид желтый, титана диоксид, макрогол 8000.

Дополнительно

Как и в случае с другими гиполипидемическими препаратами, всем больным рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты перед началом лечения и периодически в процессе лечения. Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превысит ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. В очень редких случаях наблюдался гепатит, который возможно был связан с приемом препарата и который проходил после прекращения лечения.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лескола XL при заболеваниях печени в анамнезе или больным, злоупотребляющим алкоголем.

При применении флувастатина описаны редкие случаи развития миопатии, и имеются отдельные сообщения о развитии миозита и рабдомиолиза. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимыми диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением уровня КФК, превышающим ВГН более чем в 10 раз. При выраженном повышении уровня КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение Лесколом XL должно быть немедленно прекращено.

Было отмечено повышение риска развития миопатии при совместном назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), фибраты, никотиновая кислота или эритромицин. Однако, по данным клинических исследований, при назначении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались. У больных, получающих подобную сопутствующую терапию, Лескол ЭЛ следует применять с осторожностью.

В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с таким редким заболеванием как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Какие-либо данные о влиянии флувастатина на способность водить автомашину и работать с механизмами отсутствуют.