Сорафениб - противоопухолевое средство.
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально.
При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.
Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.
Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.
T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.
Распространенный почечно-клеточный рак. Сорафениб назначается для лечения пациентов с прогрессирующей формой почечно-клеточного рака, для которых предшествующая терапия интерфероном альфа или интерлейкином-2 оказалась неэффективной.
Гепатоцеллюлярная карцинома. Сорафениб является препаратом выбора для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Лечение сорафенибом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с применением противоопухолевых препаратов.
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 400 мг 2 раза в сутки. Препарат принимать в промежутках между приемами пищи или вместе с нежирной пищей.
Курс лечения должен продолжаться так долго, как это допустимо клинически. Лечение следует прекратить в случае развития тяжелых токсических реакций.
Развитие возможных нежелательных побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или снижения дозы сорафениба. В случае необходимости дозу сорафениба можно снизить до 400 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы препарата не требуется.
Также не следует корректировать дозу в зависимости от пола и массы тела пациента.
Больные с печеночной недостаточностью. У больных с нарушением функции печени классов А и B по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы сорафениба не требуется. Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса C по классификации Чайлд-Пью не изучали.
Больные с почечной недостаточностью. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, коррекция дозы сорафениба не требуется. Данных о применении сорафениба у больных, находящихся на диализе, нет.
Рекомендуется проводить мониторинг водно-электролитного баланса у пациентов, относящихся к группе риска развития почечной дисфункции.
Гиперчувствительность к сорафенибу. Противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легкого.
Путь UGT1A1. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например с иринотеканом).
Доцетаксел. Сочетанное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2 1 раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг 2 раза в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема — 2-й день курса), который применялся с 3-дневным перерывом в применении во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36–80% и Сmax на 16–32%.
Индукторы CYP 3A4. Непрерывное одновременное применение сорафениба и рифампицина обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие препараты, индуцирующие активность CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и таким образом снижать его концентрацию в плазме крови.
Ингибиторы CYP 3A4. Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP 3A4 маловероятны.
Субстраты CYP 2C9. Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени/МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО у всех больных, получающих комбинированную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450. Сопутствующее назначение мидазолама, декстрометорфана или омепразола, которые являются субстратами CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, в течение 4 нед лечения сорафенибом не повлияло на экспозицию этих препаратов. Итак, сорафениб не ингибируется и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими антинеопластическими средствами. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин. Нет необходимости в коррекции доз паклитаксела, карбоплатина и сорафениба при их одновременном назначении при 3-дневном перерыве в применении сорафениба.
Капецитабин. Одновременное назначение капецитабина (750–1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но отмечено 15–50% увеличение экспозиции капецитабина и 0–52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном назначении с сорафенибом сейчас неизвестно.
Доксорубицин/иринотекан. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечали увеличение AUC SN-38 на 67120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений окончательно не выяснено.
Неомицин. Одновременное назначение неомицина может влиять на метаболизм сорафениба в кишечнике и печени, что может быть причиной снижения биодоступности сорафениба.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол. Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику сорафениба. Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба.
Инфекции и инвазии: нечасто – фолликулит, инфекционные осложнения.
Со стороны системы крови: очень часто – лимфопения; часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна – ангионевротический отек, анафилактическая реакция.
Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипо-, гипертиреоидизм.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто – гипофосфатемия; часто – анорексия, гипокальциемия; нечасто – гипонатриемия, дегидратация.
Со стороны психики: часто – депрессия.
Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная нейропатия; нечасто – обратимая задняя лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органа слуха: часто – звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровоизлияния (включая гастроинтестинальные кровотечения, кровотечения из дыхательного тракта и церебральные кровоизлияния), АГ; часто – застойная сердечная недостаточность, ишемия и/или инфаркт миокарда; нечасто – гипертонический криз; редко – удлинение интервала Q–T.
Со стороны дыхательной системы: часто – охриплость; нечасто – ринорея, пневмония, пневмонит после облучения, респираторный дистресс, интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – запор, стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию), диспепсия, дисфагия; нечасто – ГЭРБ, панкреатит, гастрит, перфорации ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня билирубина и желтуха, холецистит, холангит; частота неизвестна – медикаментозный гепатит.
Со стороны кожи и придатков: очень часто – сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, эритема, зуд; часто – сухость кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи; нечасто – экзема, мультиформная эритема, кератоакантомы/плоскоклеточный рак кожи; частота неизвестна – лучевой дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна – рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Общие нарушения: очень часто – утомляемость, боль в ротовой, брюшной полости, костях, области опухоли и головная боль; часто – астения, лихорадка, гриппоподобные заболевания.
Лабораторные показатели: очень часто – повышение уровня липазы и амилазы; часто – уменьшение массы тела, транзиторное повышение уровня трансаминаз; нечасто – транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонения от нормы МНО, уровня протромбина.
Лечение симптоматическое. Специфической терапии при передозировке сорафенибом нет.
Сорафениб обладает противоопухолевым эффектом. Выпускается под торговой маркой Нексавар немецкой компанией Bayer. Способствует угнетению большого количества киназ — особых ферментов, участвующих в развитии некоторых онкологических заболеваний. В результате удается замедлить процесс роста злокачественной структуры и прекратить доставку важных веществ по питающим ее кровеносным сосудам. Сорафениб используется в рамках таргетной терапии, способствует значительному продлению жизни пациентов. Купить это лекарственное средство можно в нашей компании. Цена на него предлагается более доступная.
Сорафениб имеет невысокую биодоступность при пероральном применении — 38-49% и достаточно длительный период полувыведения — от 25 до 48 часов. Применение повторных доз приводит к 2-кратному увеличению концентрации действующего компонента в организме. На достижение максимальной концентрации препарата в плазме крови уходит до 3 часов. Применение с высококалорийной едой приводит к снижению биодоступности лекарства на 29%. С белками связывается практически полностью (99,5%). Действующее вещество почти в 100%-ом объеме выводится спустя 14 дней после принятия дозы. При этом 77% приходится на кал, 19% — на мочу. Почти половину препарата, выведенного с калом, составляет Сорафениб в неизмененном виде.
Хранить при комнатной температуре вдали от детей. Срок годности 3 года.
Таблетки, в одной упаковке 120 шт.
Сорафениба геми-тозилат 245 мг, что соответствует содержанию сорафениба200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 22.2 мг, кроскармеллоза натрия - 53.4 мг, гипромеллоза Е15 - 14.8 мг, натрия лаурилсульфат - 2.2 мг, магния стеарат - 2.4 мг.
Кожные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и сыпь. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или персистирующих случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
Артериальная гипертензия. У больных, получавших лечение сорафенибом, зарегистрировано повышение частоты АГ, которая обычно была легкой или умеренной тяжести, отмечалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами.
Кровотечения. Сорафениб может привести к повышению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Варфарин. При сочетанном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редких эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО).
Осложнения при заживлении ран. При проведении хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности.
Ишемия и/или инфаркт миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом.
Удлинение интервала Q–T. Сорафениб может вызывать удлинение интервала Q–T/Q–Tc , что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий.
Перфорации ЖКТ. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить.
Печеночная недостаточность. Применение сорафениба у больных с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлд-Пью не изучали. Поскольку сорафениб выводится из организма главным образом через печень, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени экспозиция сорафениба может увеличиваться.
Не проводили надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием женщин, получавших сорафениб. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, в том числе развитие врожденных пороков. Как было продемонстрировано в исследованиях на крысах, сорафениб и его метаболиты проходят через плацентарный барьер, и, как предполагается, сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Следует принимать меры для предотвращения беременности во время терапии сорафенибом. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода, который включает тяжелые врожденные пороки (тератогенность), угнетение развития и гибель плода (эмбриотоксичность).
Сорафениб не рекомендуется применять в период беременности. Вопрос о назначении сорафениба беременным может рассматриваться только при условии, когда потенциальная польза от лечения превышает риск для плода.
При терапии сорафенибом и как минимум в течение 2 нед после ее завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а влияние сорафениба на новорожденных не изучали, женщинам необходимо прекратить кормление грудью в течение терапии сорафенибом.
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлены.
Не проводили исследования влияния сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. О случаях воздействия сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не сообщалось.
| Название: | СОРАФЕНИБ |
| Код АТХ: | L01XE05 - Sorafenib |
| EAN: | 4630008131947 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
