Конвулекс р-н д/ін 100мг/мл амп. 5мл №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОНВУЛЕКС

(CONVULEX)

Склад:

діюча речовина: valproic acid;

1 ампула (5 мл) містить натрію вальпроату500 мг (еквівалентновальпроєвоїкислоти 433,9 мг); 1 мл розчину містить натрію вальпроату100 мг;

допоміжні речовини:натрію гідрофосфат,додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.Розчин для ін’єкцій.   

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтичнагрупа.

Протиепілептичнізасоби. Кислота вальпроєва. Код АТX N03А G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакологічні ефекти вальпроатуспрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат чинить протисудомнудію при різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроатувказують на існування двох механізмів протисудомноїдії препарату.

Перший механізм – це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацієювальпроатуу плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов’язаний з метаболітамивальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціяминейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроатупідвищується рівень гамма-аміномасляноїкислоти (ГАМК).

Вальпроатзнижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика.

Біодоступність вальпроатув крові при пероральному або внутрішньовенному застосуванні наближається до 100 %.

Поглинання, розподіл.

Під час різних фармакокінетичнихдосліджень вальпроатубуло доведено, що вальпроатв основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроатпроникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентраціявальпроатуу цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

Періоднапіввиведеннястановить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокремадозозалежних. Однак, якщо концентрації у плазмі залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.

Зв’язуваннявальпроатуз білками плазми крові є досить значним, дозозалежнимта насичуваним.

Біотрансформація, елімінація.

Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування зглюкуроновоюкислотою та бета-окиснення.

Молекулувальпроатуможна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату(приблизно 10 %).

Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р 450. На відміну від інших протиепілептичнихпрепаратів, вальпроатне прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформаціюінших речовин, таких як естропрогестагенита пероральні антикоагулянти.

Якщо вальпроєвакислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал,карбамазепін), період напіввиведеннязнижується до 4-9 годин, залежно від ступеня індукції ферментів. Період напіввиведенняу новонароджених та немовлят віком до

18 місяців складає від 10 до 67 годин. Найдовший періоднапіввиведенняспостерігали у двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.

Періоднапіввиведеннязбільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування період напіввиведеннястановив 30 годин.

Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може зменшитися, навіть якщо доза залишалась незмінною.

Діти.  

Кліренсвальпроатуу дітей та підлітків, починаючи з 10 років, подібний до кліренсу в дорослих. У дітей віком до 10 років системний кліренс вальпроатузмінюється залежно від віку. У новонароджених і немовлят віком до 2 місяців кліренс вальпроатузнижений порівняно з дорослими, найнижчий — одразу після народження.

За даними наукової літератури, період напіввиведеннявальпроатуу немовлят віком до двох місяців демонструє значні коливання в межах від 1 до 67 годин.

У дітей віком від 2 до 10 років кліренс вальпроатуна 50 % вищий, ніж у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки.

У дослідженнях токсичності при повторному введенні спостерігали дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок виникало лише при дозах, що перевищували максимальну переносну дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревноабо внутрішньовенно), без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносних доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відзначено. Згідно з цими даними, вплив на яєчка молодих тварин не вважався більш вираженим, ніж у дорослих тварин. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатівдля педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроату дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).

Гостра токсичність.

Дослідження гострої токсичності вальпроатунатрію у різних видів тварин показали значення LD50 від 750 до 950 мг / кг маси тіла після внутрішньовенного введення та від 1200 до 1600 мг / кг маси тіла після перорального прийому.

Ці дані свідчать про те, що гостра токсичність вальпроатунатрію у мишейі щурів дещо більш виражена при внутрішньовенному (в/в) застосуванні, ніж при пероральному прийомі. В/в LD50 умишей і щурів приблизно в 40 разів перевищує рекомендовану максимальну терапевтичну добову дозу для людей (40 мг / кг маси тіла для дорослих).

Хронічна токсичність.

4-тижневе дослідження токсичності з в/в введеннямвальпроатунатрію собакам не спричиняло токсичних змін при дозах 50 мг / кг маси тіла / добу (введених у 2 прийоми по 25 мг / кг маси тіла кожна).

У дослідженнях хронічної токсичності спостерігали атрофію яєчок, дегенерацію сечоводу та недостатній сперматогенез, а також зміни в легенях та передміхуровій залозі при дозах понад 250 мг/кг у щурів та понад 90 мг/кг у собак (пероральний прийом).

Мутагенний і онкогенний потенціал.

Тести на мутагенність у бактерій, а також у щурів і мишейбули негативними.

Довгострокові випробування проводили на щурах і мишах. При застосуванні дуже високих доз у самців щурів спостерігалася підвищена частота виникнення підшкірних фібросарком.

Репродуктивна токсичність.

Встановлено причинно-наслідковий зв’язок між впливом вальпроєвоїкислоти протягом першого та початку другого триместрів вагітності і підвищеним ризиком дефектів нервової трубки (наприклад, розщілина хребта, менінгомієлоцеле), інших дефектів середньої лінії, таких як гіпоспадія у дітей чоловічої статі, дефектів скелета та вад розвитку серця. Подібні вади розвитку також зустрічалися з порівнянною частотою при застосуванні інших протиепілептичнихпрепаратів. Двостороння аплазія радіуса є рідкісним, але специфічним наслідком дії лікарських засобів, що містятьвальпроєвукислоту. Застосуваннявальпроєвоїкислоти під час вагітності також пов’язували зі збільшенням частоти таких аномалій, як лицьова дисморфія, іноді в поєднанні з розумовою відсталістю, а також аномалій пальців рук і ніг, зокрема нігтів на руках і ногах.

Місцева переносність.

Розчинвальпроатунатрію для ін’єкцій показав відносно добру переносність після одноразового застосування у кроликів. Багаторазове застосування 50 мг / кг маси тіла двічі на добу в одну і ту саму вушну вену призводило до набряку, тромбозу та некрозу вени. Собаки переносилидозу 20 мг / кг маси тіла двічі на день протягом 5 днів без жодних клінічних ознак непереносності. У кроликів перивенозневведення разових доз призводило до еритеми, набряку та некрозу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

Протипоказання.

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікарський засіб протипоказаний жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату,дивальпроату,вальпромідуабо до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінковапорфірія.

Відомості у сімейному анамнезі про порушення функції печінки, що призвели до смерті близьких родичів (рідні брат, сестра), які отримували вальпроєвукислоту.

Порушення циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація з мефлохіномі препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроатпротипоказаний пацієнтам з мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразугамма, наприклад пацієнтам із синдромом Альперса —Гуттенлохера, дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразоюгамма, а також пацієнтам із порушенням орнітиновогоциклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказані комбінації.

З мефлохіном:ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвоїкислоти та судомний ефект мефлохіну.

Може бути потрібне коригування дози Конвулексу.

З препаратами звіробою: ризик зниження концентраціїпротисудомногопрепарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються

З ламотриджином: підвищений ризик посилення токсичності ламотриджину, особливо виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермальногонекролізу). Крім того, можливе підвищення концентраціїламотриджинув плазмі (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроатунатрію).

Якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

З препаратами групи карбапенемів:повідомлялося про зниження рівня вальпроєвоїкислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів(паніпенем/меропенем/іміпенеми т.п.), що призводять до 60-100 % зниження рівнів вальпроєвоїкислоти протягом двох днів, іноді пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким зниженням рівня вальпроєвоїкислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемівпацієнтам, які застосовуютьвальпроєвукислоту (див. «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний моніторинг рівня вальпроєвоїкислоти в крові.

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні

З азтреонамом:ризик виникнення судом через зниження концентраціївальпроєвоїкислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомногопрепарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З карбамазепіном:збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепінув плазмі, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентраціївальпроєвоїкислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомнихпрепаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентраційвальпроєвоїкислоти та карбамазепінув плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З фелбаматом.Збільшення концентраціївальпроєвоїкислоти у плазмі внаслідок зменшення на 22-50 % кліренсу вальпроєвоїкислоти та ризик передозування.

Рекомендується клінічний контроль і контроль результатів лабораторних аналізів та, можливо, корекція дози вальпроатупід час лікування фелбаматомта після його відміни. Крім того, вальпроєвакислота може зменшувати середній кліренс фелбаматуна величину до 16 %.

З фенобарбіталом та як екстраполяція − з примідоном:збільшення концентрації фенобарбіталу або примідонув плазмі з ознаками передозування внаслідок інгібуванняпечінкового метаболізму, яке найбільш часто виникає у дітей. Крім того, зниження концентраціївальпроєвоїкислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу.

Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу при появі будь-яких ознак седативного ефекту. Особливо ретельно слід контролювати концентрації обох протисудомнихзасобів у плазмі крові.

З фенітоїномта як екстраполяція − з фосфентоїном:зміна концентраціїфенітоїнув плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентраціївальпроєвоїкислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичнихпрепаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

З холестираміном. Може знижувати абсорбцію препарату Конвулекс.

З рифампіцином:ризик виникнення судом внаслідок посилення печінкового метаболізму вальпроатупід дією рифампіцину.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, проведення лабораторних досліджень та, можливо, корекція дози протисудомногозасобу під час лікування рифампіциномта після його відміни.

З топіраматом:ризик виникнення гіперамонієміїабо енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвоїкислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

Із зидовудином:ризик посилення побічних реакцій зидовудину, особливо з боку крові, внаслідок зменшення його метаболізму під дією вальпроєвоїкислоти.

Рекомендується регулярне клінічне спостереження та контроль результатів лабораторних аналізів. Протягом перших двох місяців одночасного застосування слід виконувати аналіз крові для виявлення анемії.

Комбінації, які слід брати до уваги

З німодипіном (пероральнота як екстраполяція – парентерально): ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипінучерез підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроєвоїкислоти).

Інші види взаємодії

Пероральні контрацептиви. Вальпроатне спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагеніву жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази(ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни.Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропнихзасобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії.

Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці крові.

Дані клінічного дослідження показали, що додаванняоланзапінудо терапії вальпроатомабо літієм значно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном, а саме: нейтропенії, тремору, сухості у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розладів мовлення та сонливості.

Циметидин або еритроміцин. Одночасне застосування з циметидином або еритроміциномз високою ймовірністю буде призводити до збільшення сироваткових концентраційвальпроєвоїкислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвоїкислоти).

Застосування препарату Конвулексодночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (такими як ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвоїкислоти в плазмі крові.

Конвулекс може збільшувати концентрацію вільної фракціїварфаринучерез конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримуютьантагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролюватипротромбіновийчас.

Темозоломід. Одночасне застосуваннятемозоломідута вальпроатуможе спричинити невелике зниження кліренсу темозоломіду, але немає даних щодо клінічного значення цієї взаємодії.

Кветіапін. Одночасне застосуваннявальпроатуі кветіапінупідвищує ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Оланзапін. Вальпроєвакислота може знижувати концентраціїоланзапінуу плазмі крові.

Клозапін. Одночасне застосуваннявальпроатуі клозапінузбільшує ризик нейтропеніїта міокардиту, спричиненогоклозапіном. Якщо одночасне застосуваннявальпроатуз клозапіномє необхідним, потрібно проводити ретельний моніторинг щодо розвитку вказаних явищ.

Руфінамід. Вальпроєвакислота може зумовлювати підвищення концентраційруфінамідуу плазмі крові. Це підвищення є залежним від концентраційвальпроєвоїкислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції пацієнтів.

Діазепам.У здорових добровольціввальпроатвитісняв діазепаміз місць його зв’язування в плазмі та пригнічував його метаболізм. У разі супутньої терапії може збільшуватися концентрація незв’язаногодіазепаму, а плазмовий кліренс та об’єм розподілу незв’язаної фракції діазепамуможуть знижуватися (на 25 та 20 % відповідно). Однак період напіввиведеннязалишається незмінним.

Лоразепам. У здорових людей при одночасному застосуваннівальпроатуі лоразепамуспостерігалося зниження плазмового кліренсу лоразепамудо 40 %.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолув крові. У разі одночасного застосування з вальпроатомслід розглянути доцільність зниження дозипропофолу.

Інгібітори протеаз.Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентраціївальпроатуу плазмі крові.

Особливості застосування.

Початок застосуванняпротиепілептичногопрепарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У разі застосуваннявальпроатуце, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичнимипрепаратами або фармакокінетичноївзаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії – див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєвукислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації (наприклад дивальпроат,вальпромід), щоб уникнути передозуваннявальпроєвоїкислоти.

Діти жіночої статі / підлітки жіночої статі / жінки репродуктивного віку / вагітні жінки.

Застосування пацієнтам чоловічої статі.Ретроспективне обсерваційне дослідження свідчить про підвищений ризик розладів нервової системи (РНС) у дітей, народжених від чоловіків, які отримували вальпроатпротягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженими від чоловіків, які отримувалиламотриджинабо леветирацетам(див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Задля перестороги лікарі, які призначають препарат, повинні поінформувати пацієнтів чоловічої статі про цей ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») та обговорити необхідність ефективної контрацепції, зокрема для їхніх статевих партнерок, під час застосуваннявальпроатута протягом принаймні 3 місяців після припинення лікування. Пацієнти чоловічої статі не повинні бути донорами сперми під час лікування та принаймні 3 місяці після припинення лікування.

Пацієнти чоловічої статі, які лікуються вальпроатом, повинні регулярно проходити огляд у свого лікаря, щоб оцінити, чи залишається вальпроатнайбільш прийнятним лікуванням для них. Якщо пацієнт чоловічої статі планує зачаття, слід розглянути та обговорити відповідні альтернативні варіанти лікування. У кожному конкретному випадку треба оцінювати індивідуальні обставини. Рекомендується отримати пораду від спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії.

Порушення функції печінки.

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Умови виникнення. Відзначено випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2−12 тижнів, та найчастіше — при комплексній протиепілептичнійтерапії.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

– загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;

– рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновийчас. При виявленні занадто низького значення протромбіновогочасу, особливо якщо це супроводжується змінами  інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ — див. розділ «Особливості застосування»), лікування вальпроатомслід припинити.

Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

Панкреатит.

Вкрайрідкоспостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалисялетально. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплекснупротиепілептичнутерапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.

Діти до 3 років.

Дітям віком до 3 років лікарський засіб Конвулексслід застосовувати лише як монотерапію. Перед призначенням терапії для пацієнтів цієї вікової групи потрібно зважити клінічні переваги і ризик ураження печінки або розвитку панкреатиту. Задля перестороги варто уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суїцидальні думки та поведінка.

Надходили повідомлення про виникнення суїцидальнихдумок та поведінки у пацієнтів, які отримувалипротиепілептичнізасоби за деякими показаннями. Метааналізданих, отриманих в ході рандомізованихплацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичнихзасобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальнихдумок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з’ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуваннівальпроатом.У зв’язку з цим потрібно ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальнихдумок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які їх доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальнихдумок або поведінки слід звернутися по медичну допомогу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджиномта пенемами(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не слід застосовувати препарат разом з саліцилатами у дітей до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).

Запобіжні заходи при застосуванні.Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичнимизасобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначитипротромбіновийчас) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвоїкислоти у плазмі крові та відповідно зменшити дозу препарату. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Недостатність ферментів циклу сечовини.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

Пацієнти із системним червоним вовчаком.

Хоча при лікуванні вальпроатомпорушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосуваннявальпроатута потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Ризик збільшення маси тіла.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму (див. розділ «Побічні реакції»).

Дефіциткарнітин-пальмітоїлтрансферази(КПТ) типу ІІ.

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази(КПТ) ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізупри прийомі вальпроату.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроатвиводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибно- позитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

Вальпроатнатрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях invitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід проявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Аналіз крові.

Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі й коагулограма) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручаньі в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).Слід бути обережними, якщо суттєве подовження тромбопластиновогочасу (зменшення часу Квікса) пов’язано з іншими змінами лабораторних результатів, такими як зниження рівня фібриногену, зниження факторів згортання, підвищення білірубіну або підвищення рівня печінкових ферментів.

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням.

Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразуγ (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічнимисиндромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатомгострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов'язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов'язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональнусенсомоторнунейропатіюя, міопатію, мозочковуатаксію, офтальмоплегіюабо ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Тяжкі шкірні побічні реакції та ангіоневротичнийнабряк.

Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, асоційовані з лікуванням вальпроатом, такі як синдром Стівенса— Джонсона, токсичний епідермальнийнекроліз, медикаментозна реакція з еозинофілієюі системними симптомами (DRESS-синдром), мультиформнаеритема та ангіоневротичнийнабряк. Пацієнтів треба поінформувати про ознаки та симптоми серйозних шкірних проявів, і слід ретельно спостерігати за ними. У разі виникнення ознак тяжких шкірних побічних реакцій або ангіоневротичногонабряку, потрібно невідкладно їх оцінити — лікування слід припинити, якщо діагноз підтверджується.

Алкоголь.

В період терапії лікарським засобом Конвулексрекомендується уникати вживання алкоголю.

Натрій.

Конвулексмістить 81,5 мг натрію на 5 мл, що еквівалентно 4,1 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми натрію. Максимальна добова доза цього продукту еквівалентна 20,4 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми натрію.

Конвулексвважається препаратом з високим вмістом натрію. Особливо це слід враховувати тим, хто дотримується дієти з низьким вмістом солі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Тератогенність та вплив на розвиток.

Як монотерапіявальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептичнаполітерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапіявальпроатом.

Вроджені вади розвитку, спричинені внутрішньоутробним впливом вальпроату.

Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортнідослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапіювальпроатомпід час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ [довірчий інтервал]: 8,16–13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2−3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки, лицевий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (в тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Внутрішньоутробна дія вальпроатівтакож може призвести до погіршення слуху чи глухоти через вади розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) і/або через безпосередній токсичний вплив на функцію слуху. Описано випадки як односторонньої, так і двостороньоїглухоти чи порушення слуху. Не у всіх випадках були відомі наслідки, але у більшості випадків з відомим наслідком одужання не наступило.

Внутрішньоутробний вплив вальпроатівможе спричинити вади розвитку очей (зокрема колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушення розвитку, спричинені внутрішньоутробним впливом вальпроату.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроатуможе спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30−40 % випадків відзначались затримки їхнього розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовнінавики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7−10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичнихзасобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичногоспектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.

Деякі дані свідчать, що у дітей, які у період внутрішньоутробного розвитку зазнали впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутись симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Якщо жінка планує вагітність.

При епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціалісту з досвідом ведення пацієнта з епілепсією слід провести повторну оцінку лікування вальпроатомі розглянути альтернативні варіанти лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів, щоб замінити препарат жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед зачаттям дитини  ще до припинення контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосуваннявальпроатудля ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття свідомого рішення стосовно планування сім’ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через дію вальпроату.

Вагітні жінки.

Застосуваннявальпроатудля лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її слід негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків і користі вирішено продовжувати лікування вальпроатомпід час вагітності, потрібно дотримуватися нижчезазначених рекомендацій.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроатуна кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроатпід час вагітності, та їхніх статевих партнерів слід направити до спеціаліста з тератології для проведення оцінки та консультації щодо лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Ризик у неонатальнийперіод.

Дужерідкоповідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймаливальпроатпід час вагітності. Цей геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією,гіпофібриногенемієюта/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційніпроби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроатпід час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроатпід час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроатпід час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Годування груддю.

Вальпроат екскретуєтьсяв грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препаратуКонвулекс, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Чоловіки. Ризик розладів нервової системи у дітей, народжених від чоловіків, що отримували вальпроатпротягом 3 місяців до зачаття.Ретроспективне обсерваційне дослідження в 3 скандинавських країнах виявило підвищений ризик розладів нервової системи (РНС) у дітей (від 0 до 11 років), народжених від чоловіків, які отримували вальпроатяк монотерапіюпротягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми чоловіків, які отримували ламотриджинабо леветирацетамяк монотерапію: об’єднаний скоригований коефіцієнт ризику 1,50 (95 % ДІ: 1,09–2,07). Скоригований кумулятивний ризик РНС коливався від 4,0 % до 5,6 % у групі вальпроатупроти 2,3–3,2 % у комбінованій групі ламотриджину/леветирацетаму. Дослідження було недостатньо великим, щоб досліджувати зв’язок із конкретними підтипами РНС, а обмеження дослідження включали потенційну плутанину за показаннями та різну тривалість спостереження у групах. Середній час спостереження за дітьми в групі вальпроатустановив від 5,0 до 9,2 року порівняно з 4,8 і 6,6 року для дітей у групіламотриджину/леветирацетаму. Загалом можливий підвищений ризик РНС у дітей чоловіків, що отримували вальпроатпротягом 3 місяців до зачаття, однак причинна роль вальпроатуне підтверджена. Крім того, у дослідженні не оцінювався ризик РНС у дітей, народжених від чоловіків, які припинили прийом вальпроатубільше ніж за 3 місяці до зачаття (тобто новий сперматогенез без впливу вальпроату).

Лікарі, які призначають препарат, повинні поінформувати пацієнтів чоловічої статі про цей ризик та обговорити необхідність ефективної контрацепції, у тому числі для їхніх статевих партнерок, під час застосуваннявальпроатута протягом принаймні 3 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Чоловіки не повинні бути донорами сперми під час лікування та принаймні 3 місяці після припинення лікування.

Пацієнти чоловічої статі, які лікуються вальпроатом, повинні регулярно проходити огляд у свого лікаря, щоб визначити, чи є вальпроатнайбільш підходящим лікуванням для них. Для чоловіків, які планують зачаття, слід підібрати відповідні альтернативні варіанти лікування. У кожному конкретному випадку слід оцінювати індивідуальні обставини. Рекомендується отримати пораду від спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії.

Фертильність.

Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозуяєчників та підвищення рівнів тестостерону у. жінок, які приймали вальпроат(див. розділ «Побічні реакції»). Застосуваннявальпроатуможе також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомноїтерапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

Спосіб застосування та дози.

У разі неможливості прийому препарату пероральночерез 4−6 годин після останнього прийому таблетованоїформи препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату, розведеного 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій:

-      або у вигляді безперервноїінфузіїдобової дози препарату протягом 24 годин;

- або розділити добову дозу на 4 інфузіїтривалістю 1 година кожна (доза зазвичай становить 20−30 мг/кг/добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі:

внутрішньовенна ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім – постійна інфузіязі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроатув крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу.

Після закінчення інфузіївідновлення лікування пероральною формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначене раніше дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

 Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготуванняінфузійногорозчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгералактатний.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати дітям жіночої статі й жінкам репродуктивного віку тільки тоді, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). В цьому разі вальпроатпризначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).Користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроатє єдиним варіантом лікування під час вагітності для жінок з епілепсією, його призначають як монотерапіюв найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у лікарській формі з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Якщо лікарська форма з непролонгованим вивільненням, добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам із нирковою недостатністю може бути потрібне зменшення дози або може бути потрібне збільшення дози пацієнтам на гемодіалізі. Вальпроатпідлягає діалізу (див. розділ «Передозування»). Дозу слід змінювати відповідно до показників клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти чоловічої статі.Рекомендується, щоб лікарський засіб Конвулекспризначав і контролював його застосування спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Діти.

Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувативальпроатвиключно у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Перед початком терапії або хірургічного втручання, а також у разі появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційнітести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів дітям віком до 16 років, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичнихявищ та кровотечі.

У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (відсутність апетиту, блювання, випадки цитолізу), епізодами летаргії або коми в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у разі смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатомнеобхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амонієміюнатще та після прийому їжі.

Передозування.

При плазмових концентраціях, вищих у 5–6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, що супроводжується гіпотонією м’язів, зниженням рефлексів, міозом, пригніченням активності дихальних центрів та явищами метаболічного ацидозу, міокардіальнадепресія, що призводить до гіпотензіїта циркуляторногоколапсу/шоку.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано декілька випадків передозування, які закінчилися смертю хворого.

Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку. Наявність вмісту натрію у складі вальпроатуможе призвести до гіпернатріємііпри передозуванні.

Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлункаможе бути корисним протягом періоду до 10–12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.

В декількох окремих випадках успішно застосовувавсяналоксон.У разі масивного передозування успішно застосовувалися гемодіаліз та гемоперфузія.

Побічні реакції.

Побічні ефекти наведено за частотою розвитку: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко(≥ 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

Вроджені, родинні та генетичні розлади.

Вроджені вади розвитку та порушення розвитку (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія, тромбоцитопенія.

Повідомлялося про випадки дозозалежноїтромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися систематично, але не мали жодних клінічних наслідків.

Пацієнтам з безсимптомноютромбоцитопенією, якщо це можливо, враховуючи дані про рівень тромбоцитів у крові та контроль захворювання, зменшують дозу цього лікарського засобу, після чого тромбоцитопеніязазвичай зникає.

Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.

Рідко: недостатність кісткового мозку, зокрема істинна еритроцитарнааплазія, агранулоцитоз,макроцитарнаанемія, макроцитоз.

Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену або збільшення часу зсідання крові, особливо при застосуванні високих доз, але, як правило, без клінічних наслідків. Вальпроатпригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів.

Результати досліджень.

Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбіновогочасу, подовження активованого часткового тромбопластиновогочасу, подовження тромбіновогочасу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення[МНС]) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Рідко: дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: екстрапіраміднірозлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, запаморочення (у разі внутрішньовенної ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин).

Нечасто: кома, енцефалопатія, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: диплопія, оборотна деменція, когнітивні розлади, хронічна енцефалопатія.

На тлі застосуваннявальпроатуспостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторноїкоми/енцефалопатії. Вони були або ізольованими, або супроводжувалися рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після припинення застосування препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу чи топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроатунатрію.

Може виникати підвищення настороженості; взагалі це є корисним ефектом, але повідомлялося про випадки раптової агресії, гіперактивності та погіршення поведінки.

Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.

Часто: втрата слуху (оборотна чи необоротна).

Частота невідома: тинітус (шум/дзвін у вухах).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасто:плевральний випіт (еозинофільний).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто:нудота.

Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит,біль у шлунку, діарея), які зазвичай минають через декілька днів без відміни терапії препаратом.

Нечасто: випадки панкреатиту, які вимагали відміни препарату на ранніх етапах лікування і іноді закінчувалисялетально(див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: нетримання сечі.

Нечасто:ниркова недостатність.

Рідко:енурез,тубулоінтерстиціальнийнефрит, оборотнийсиндромФанконі, але патофізіологічний механізм до цього часу не з’ясований.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто:гіперчутливість,транзиторне та/або дозозалежневипадіння волосся,ураження нігтів та нігтьового ложа.

Нечасто: висип, ангіоневротичнийнабряк, порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Рідко: токсичний епідермальнийнекроліз, синдром Стівенса— Джонсона та поліморфна еритема, медикаментозна реакція з еозинофілієюта системними проявами (DRESS синдром) або синдром медикаментозноїгіперчутливості.

Частота невідома:гіперпігментація.

Ендокринні порушення.

Нечасто:cиндромнеадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія(гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівня андрогена).

Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто:гіпонатріємія, збільшення маси тіла (слід ретельно контролювати, оскільки це є фактором синдрому полікістознихяєчників — див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:гіперамоніємія (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння. Повідомлялося про поодинокі випадки помірноїгіперамонієміїбез якихось істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки. Якщо немає клінічних симптомів, припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамонієміясупроводжується неврологічними симптомами, потрібні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

Рідко:мієлодисплатичнийсиндром.

Судинні порушення.

Часто:кровотеча (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Нечасто: васкуліт.

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Нечасто: нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.Через декілька хвилин після ін’єкції може виникати відчуття нудоти або запаморочення, яке минає самостійно через декілька хвилин.

Ризик місцевого некрозу тканин у разі багатократних ін’єкцій.

Гепатобіліарніпорушення.

Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).Ризик розвитку ураження печінки значно підвищується у дітей, особливо якщо вони отримують багаторазовепротиепілептичнелікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початкових термінах лікування, які звичайно минають (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: порфірія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Часто: дисменорея.

Нечасто:аменорея.

Рідко:негативний вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухомості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), полікістозяєчників, чоловіче безпліддя.

Дуже рідкоповідомлялося про виникнення гінекомастії.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто:зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломиу пацієнтів, які отримували тривалу терапію вальпроатом. Механізм впливу вальпроатуна обмін речовин у кістковій тканині не визначений.

Рідко:системний червоний вовчак, рабдоміоліз(див. розділ «Особливості застосування»)

Розлади з боку психіки.

Часто:сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*.

Рідко: анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.

Педіатричнаполуляція.

Профіль безпеки вальпроатуу педіатричної популяції можна порівняти з таким у дорослих, але деякі побічні реакції є більш серйозними або переважно спостерігаються у педіатричної популяції. Існує особливий ризик серйозного ураження печінки у немовлят та дітей раннього віку, особливо у віці до 3 років. Маленькі діти також піддаються особливому ризику розвитку панкреатиту. Ці ризики зменшуються зі збільшенням віку (див. розділ «Особливості застосування»). Психічні розлади, такі як агресія, збудження, порушення уваги, аномальна поведінка, психомоторна гіперактивність та розлад навчання, в основному спостерігаються у педіатричної популяції. Згідно з деякими постмаркетинговимиданими, синдром Фанконі, енурез та гіперплазія ясен у дітей спостерігалися частіше, ніж у дорослих пацієнтів.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Г.Л.Фарма ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія.