Установлена молекулярная структура рецептора допамина
Группа ученых из Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) установила структуру одного из рецепторов, взаимодействующих с нейромедиатором допамином. Хотя нервная передача с помощью допамина имеет большое значение для нормального функционирования мозга, биологическая сборка молекул, участвующих в этом важнейшем нейрональном взаимодействии, до сих пор не была известна. Работа опубликована в журнале Science.
В новом исследовании ученые установили структуру D3-рецептора допамина, одного из пяти различных подтипов допаминовых рецепторов.
«Определить структуру D3-рецептора допамина человека позволило сочетание важнейших достижений в области подготовки образца и кристаллографических методов», - говорит Джин Чин (Jean Chin) из Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health - NIH). «Структура ускорит поиск новых препаратов, мишенью которых является этот рецептор, важный посредник поведенческих и когнитивных функций человека».
«Структура помогает нам понять уникальные особенности подсемейства рецепторов допамина, в частности, различия между D2 и D3», - комментирует свою работу профессор Института Скриппса доктор философии Реймонд Стивенс (Raymond C. Stevens), старший автор статьи. «Ранее ее невозможно было оценить, и это очень важно для дальнейших исследований, связанных с допамином».
Это четвертая структура в классе молекул, известных как рецепторы, сопряженные с G-белком (G protein-coupled receptors – GPCRs), которую установили ученые Института Скриппса. Мощный толчок исследованиям дал недавно полученный ими грант от Национального института здравоохранения США в размере 16 миллионов долларов.
Около 1000 сопряженные с G-белком рецепторов передают сигналы внутрь клеток человеческого организма из окружающей их микросреды, вызывая ответ, изменяющий активность клеток. До половины существующих в настоящее время лекарственных препаратов имеют своей мишенью эти рецепторы.
Для выяснения структуры первого GPCR – бета2-адренергического рецептора «борьбы или бегства» - Стивенсу и его коллегам потребовалось более 17 лет. Они опубликовали ее в 2007 году. Разработанная ими надежная платформа для изучения структуры и функции этих рецепторов недавно привела к относительно быстрому открытию других ключевых GPCRs, найденных в различных ветвях дерева подсемейства. В 2008 году Стивенс и его коллеги опубликовали структуру аденозинового рецептора А2А, вовлеченного в болевую чувствительность, функцию сердца и дыхание, а в октябре 2010 года – структуру рецептора CXCR4, участвующего в регуляции функций клеток иммунной системы.
Зная структуру и функции сопряженных с G-белком рецепторов, ученые смогут понять особенности их взаимодействия со своими «лигандами»– будь то нейротрансмиттеры, гормоны, запахи или даже свет – и то, как это взаимодействие активирует или подавляет важнейшие сигнальные пути.
«Эти новые структуры будут иметь огромное значение для дальнейшего понимания биологии GPCRs и должны повысить показатели эффективности разработки лекарственных препаратов», - считает Стивенс.
Выяснение структуры D3R стало результатом трехлетнего исследования, в котором принимали участие несколько научных групп.
«D3R, пожалуй, самая нестабильная из всех расшифрованных нами рецепторных структур, в плане того, как этот рецептор ведет себя в пробирке», - говорит Стивенс. «Мы считаем, что существуют липидные или другие малые молекулы, которые оказывают влияние на рецептор, чего мы сейчас не понимаем. Почему D3R так нестабилен в пробирке, в настоящее время – поле для исследований».
Исследование показывает, что D3R связывается с этиклопридом, экспериментальным соединением, используемым для изучения рецепторов допамина. В лаборатории этиклоприд взаимодействует и с другим допаминовым рецептором – D2R. Выяснив структуру D3R, исследователи смогут создать модель D2R, так как они очень похожи друг на друга и имеют всего несколько незначительных различий.
Однако препараты, связывающиеся как с D2R, так и с D3R – такие как применяемые для лечения шизофрении – имеют многочисленные побочные эффекты, что снижает их эффективность. «Структура поможет определить, как создать препараты, избирательно взаимодействующие с отдельными рецепторами допамина», - надеется Стивенс.
Теперь, когда ученые установили репрезентативную структуру одного из рецепторов допамина, они планируют перейти к другим подсемействам, таким как опиодные рецепторы и рецепторы серотонина.
Источник: www.lifesciencestoday.ru
В новом исследовании ученые установили структуру D3-рецептора допамина, одного из пяти различных подтипов допаминовых рецепторов.
«Определить структуру D3-рецептора допамина человека позволило сочетание важнейших достижений в области подготовки образца и кристаллографических методов», - говорит Джин Чин (Jean Chin) из Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health - NIH). «Структура ускорит поиск новых препаратов, мишенью которых является этот рецептор, важный посредник поведенческих и когнитивных функций человека».
«Структура помогает нам понять уникальные особенности подсемейства рецепторов допамина, в частности, различия между D2 и D3», - комментирует свою работу профессор Института Скриппса доктор философии Реймонд Стивенс (Raymond C. Stevens), старший автор статьи. «Ранее ее невозможно было оценить, и это очень важно для дальнейших исследований, связанных с допамином».
Это четвертая структура в классе молекул, известных как рецепторы, сопряженные с G-белком (G protein-coupled receptors – GPCRs), которую установили ученые Института Скриппса. Мощный толчок исследованиям дал недавно полученный ими грант от Национального института здравоохранения США в размере 16 миллионов долларов.
Около 1000 сопряженные с G-белком рецепторов передают сигналы внутрь клеток человеческого организма из окружающей их микросреды, вызывая ответ, изменяющий активность клеток. До половины существующих в настоящее время лекарственных препаратов имеют своей мишенью эти рецепторы.
Тем не менее, иногда эти средства
вызывают побочные эффекты или менее эффективны, чем могли бы быть, потому что их
активные вещества не достаточно точно связываются с рецептором.
Для выяснения структуры первого GPCR – бета2-адренергического рецептора «борьбы или бегства» - Стивенсу и его коллегам потребовалось более 17 лет. Они опубликовали ее в 2007 году. Разработанная ими надежная платформа для изучения структуры и функции этих рецепторов недавно привела к относительно быстрому открытию других ключевых GPCRs, найденных в различных ветвях дерева подсемейства. В 2008 году Стивенс и его коллеги опубликовали структуру аденозинового рецептора А2А, вовлеченного в болевую чувствительность, функцию сердца и дыхание, а в октябре 2010 года – структуру рецептора CXCR4, участвующего в регуляции функций клеток иммунной системы.
Зная структуру и функции сопряженных с G-белком рецепторов, ученые смогут понять особенности их взаимодействия со своими «лигандами»– будь то нейротрансмиттеры, гормоны, запахи или даже свет – и то, как это взаимодействие активирует или подавляет важнейшие сигнальные пути.
«Эти новые структуры будут иметь огромное значение для дальнейшего понимания биологии GPCRs и должны повысить показатели эффективности разработки лекарственных препаратов», - считает Стивенс.
Выяснение структуры D3R стало результатом трехлетнего исследования, в котором принимали участие несколько научных групп.
«D3R, пожалуй, самая нестабильная из всех расшифрованных нами рецепторных структур, в плане того, как этот рецептор ведет себя в пробирке», - говорит Стивенс. «Мы считаем, что существуют липидные или другие малые молекулы, которые оказывают влияние на рецептор, чего мы сейчас не понимаем. Почему D3R так нестабилен в пробирке, в настоящее время – поле для исследований».
Исследование показывает, что D3R связывается с этиклопридом, экспериментальным соединением, используемым для изучения рецепторов допамина. В лаборатории этиклоприд взаимодействует и с другим допаминовым рецептором – D2R. Выяснив структуру D3R, исследователи смогут создать модель D2R, так как они очень похожи друг на друга и имеют всего несколько незначительных различий.
Однако препараты, связывающиеся как с D2R, так и с D3R – такие как применяемые для лечения шизофрении – имеют многочисленные побочные эффекты, что снижает их эффективность. «Структура поможет определить, как создать препараты, избирательно взаимодействующие с отдельными рецепторами допамина», - надеется Стивенс.
Теперь, когда ученые установили репрезентативную структуру одного из рецепторов допамина, они планируют перейти к другим подсемействам, таким как опиодные рецепторы и рецепторы серотонина.
Источник: www.lifesciencestoday.ru
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
Коментарі