Возможность прорыва в бесконечной «гонке вооружений»

Лучшее понимание механизмов бактериальной защиты – это основа преодоления несокрушимых барьеров антибиотикоустойчивости.

Резистентность бактерий к антибиотикам вынуждает человечество осуществлять бесконечную «гонку вооружений»: успевать разрабатывать и внедрять новые антибиотики быстрее, чем бактерии приспособятся противостоять им. Новая стратегия в отношении антибиотикорезистентности помогает постигать в лабораторных условиях механизмы естественной эволюции бактериальных ферментов как основных факторов защиты от действия антибиотиков.

Исследователи из Медицинского Института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute), Института молекулярной и клеточной биологии Университета Росарио (University of Rosario’s Institute of Molecular and Cellular Biology) в Аргентине и Биотехнологического Института Национального Автономного Университета в Мехико (Biotechnology Institute of the National Autonomous University) обнаружили мутации, усиливающие эффективность действия бактериальных ферментов в ответ на такие антибиотики как пенициллин и цефалоспорин. Теперь стало ясно, как можно получить более эффективные ингибиторы ферментов и усилиями биотехнологов и фармацевтов опередить очередное поколение антибиотикорезистентных бактерий.

При экспериментальном воспроизводстве случайных мутаций гена, кодирующего фермент бактериальной резистентности, и культивировании бактерий в условиях возрастающей концентрации антибиотика цефалексина буквально в считанные дни произошла «эволюция в пробирке»: бактерии приспособились к запредельным концентрациям антибиотика. Было обнаружено 4 мутации в функционировании ферментов, позволившие бактериям выживать при концентрации антибиотика, в 64 раза превышающей дозу, смертельную для исходного штамма бактерий.

«Оказывая прессинг на бактерии возрастающими концентрациями антибиотиков, мы вынуждаем их включать более эффективные механизмы ферментативного каскада антибиотикорезистентности», – говорит руководитель исследования, Alejandro Vila из Института Говарда Хьюза.

Бета-лактамазы – бактериальные ферменты, отвечающие за антибиотикорезистентность, – разрушают бета-лактамовое кольцо, входящее в структуру пенициллинов и цефалоспоринов. Уже сегодня ингибитор бета-лактамазы продается в одном флаконе с амоксициллином для преодоления резистентности бактерий к антибиотикам.

На рисунке (его автор – Pablo E. Tomatis) красным цветом выделен активный участок фермента металло-бета-лактамазы, синие шарики – два существенных для его работы металлических иона, а цветными стержнями на переднем плане изображена молекула антибиотика беталактама. Остальные молекулы антибиотика нарисованы мелкими извитыми линиями в верхней части картины.

К сожалению, пока еще не созданы ингибиторы другого класса ферментов – металло-бета-лактамаз – эффективного оружия бактерий против широкого спектра антибиотиков, таких как карбапонемы, но, понимая механизмы их действия и определив критические точки, такие ингибиторы, несомненно, будут найдены.

Исследователи «взяли» ген лактамазы у почвенной бактерии Bacillus cereus и испытали его на лабораторном штамме E.coli. По своему действию этот ген схож с лактамазными генами патогенных бактерий Pseudomonas и Acinetobacter, являющихся причиной ряда госпитальных инфекций, и почти полностью идентичен лактамазному гену возбудителя сибирской язвы Bacillus anthracis.

При одновременном возникновении четырех мутаций эффективность работы бета-лактамазы по инактивации цефалексина возрастает в 7 раз. Мутации активируют работу активных центров фермента, ускоряя разрушение антибиотика.

В некоторых случаях бактерии явно разрушают равновесие в собственном метаболизме. Ценой повышения резистентности к одному антибиотику служит снижение устойчивости к ряду других. Именно этим и следует незамедлительно пользоваться разработчикам новых антибиотиков. Но в данном случае ферментативное разрушение цефалексина, усиленное, как указано выше, в 7 раз, не повлекло за собой снижения резистентности к другим антибиотикам (в частности, к остальным цефалоспоринам). И это является огромной проблемой для клиницистов.

Очередной раз приходится констатировать, что лучшее понимание механизмов бактериальной защиты – это основа преодоления несокрушимых барьеров антибиотикоустойчивости.

Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология» http://www.cbio.ru/ по материалам Howard Hughes Medical Institute