БОРТЕРО

Інструкція для застосування

Фармакологічні властивості

Механізм дії. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S і є ефіром манітолу і Боронової кислоти. Протеасома 26S є в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, що беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу та призводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) Майже в тисячу разів чутливіше до апоптозу, викликаного бортезоміба, ніж нормальні клітини плазми. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р. 50-р 65) пов'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його в неактивній формі в цитозолі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, протеасома відіграє важливу роль у його активації, тому що вона каталізує протеолитическую генерацію підгрупи NF-κB р. 50 з неактивного попередника Р150 і руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, таким чином, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, In vivo бортезоміб уповільнює ріст багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика

Після болюсного введення доз 1,0 мг/м 2 і 1,3 мг/м 2 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 та 112 нг. Після застосування наступних доз середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався в межах від 67 до 106 нг/мл при дозі 1,0 мг/м 2 і від 89 до 120 нг/мл при дозі 1,3 мг/м 2 .

Розподіл. Середній обсяг розподілу бортезомібу знаходиться в межах від 1659 літрів до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв'язування препарату з білками крові становить 82,9%. Фракція бортезомібу, пов'язаного з білками плазми, не була залежною від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався, в основному, ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А 2. Метаболізм бортезомібу ферментами CYP 2D6 та 2С 9 незначний.

Висновок. Період напіввиведення (Т 1/2 ) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 і 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м 2 і 1,3 мг/м 2 відповідно і знаходився в межах від 15 до 32 л/год і від 18 до 32 л/год після застосування наступних доз 1,0 мг/м 2 і 1,3 мг/м 2 відповідно.

Показання

• Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, яким не можна проводити хіміотерапію з трансплантованим кістковим мозком (терапія першої лінії).
• Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії або яким для хіміотерапії з трансплантованим кістковим мозком (терапія другої лінії) не підходять.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до бортезомібу, бору чи будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
• Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів.

Монотерапія.

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м 2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12- 21-й день). Цикл лікування – 21 день. Між введенням наступних доз БОРТЕРО повинно пройти не менше 72 годин.

Після досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. Досягши часткової відповіді рекомендується продовження терапії БОРТЕРО, але не більше 8 циклів. На сьогодні дані щодо повторного лікування цим препаратом обмежені.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Бортеро.

У разі розвитку будь-якого гематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування БОРТЕРО необхідно припинити. Після зникання симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м 2 знижують до 1,0 мг/м 2 ; дозу 1,0 мг/м 2 знижують до 0,7 мг/м 2 ).

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим падінням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним кінцем.

Лікування. Специфічний антидот до препарату Бортер невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) та температуру тіла.

Побічна дія

У кожній групі побічні реакції наведені як зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

дуже часто - Herpes zoster (включаючи дисемінований)

часто - пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex;

нечасто - сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, бронхопневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетероповьязани инфекции, плевральная инфекция, инфекции, вызванные haemophilus , цитомегаловирусная инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидозная инфекция , грибковая інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит, септичний шок, герпесний менінгоенцефаліт, прогресуюча мультифокальна енцефалопатія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та новоутворення невстановленого характеру:

нечасто – синдром лізису пухлини.

З боку кровотворення та лімфатичної системи:

дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія

часто - лейкопенія, лімфопенія;

нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна чутливість, реакції, пов'язані з утворенням імунних комплексів, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи:

нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Метаболічні порушення:

дуже часто – зниження апетиту

часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіперглікемія;

нечасто – гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, нестача вітаміну В 12 , підвищення апетиту, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

Психічні розлади :

часто - сплутаність свідомості, депресія, безсоння, неспокій;

нечасто – збудження, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, патологічні сновидіння.

З боку нервової системи:

дуже часто - периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезії, головний біль

часто – полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (крім вертиго), порушення смаку, дизестезія, гіпестезія, тремор

нечасто - параплегія, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальна конвульсивна кровотеча, периферична моторна нейропатія, непритомність, парези, розлади уваги, підвищена активність, агевзія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, когнітивні розлади, язика, синдром «втомлених ніг», вегетативна нейропатія, зворотний лейкоенцефалопатичний синдром.

З боку органів зору:

часто - зниження різкості зору, біль у власних очах;

нечасто - очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон'юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, роздратування, сльозотеча, кон'юнктиви гіперемія, припухлість очей, відчуття Herpes zoster, зорова нейропатія, сліпота.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

часто - запаморочення (вертиго)

нечасто – глухота, тиніт, гіпоакузія, ослаблення слуху.

З боку серця:

нечасто - зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, шлуночкова гіпокінезія, набряк легень та гострий набряк легень, зупинка синусового вузла, повна блокада, тахікардія, тахікардія , аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія;

рідко – зменшення обсягу викиду лівого шлуночка, перикардит, шлуночкова аритмія.

З боку судинної системи:

часто - артеріальна гіпотензія, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія,

нечасто – церебральні крововиливи, васкуліт, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові.

З боку дихальної системи:

занадто часто - задишка

часто – задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея;

нечасто - зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, гострий гострий респіратор , легенева гіпертензія, гостра дифузна інфільтративна легенева хвороба

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто - нудота, блювання, діарея, запор

часто - біль у животі, стоматит, диспепсія, рідкий стілець, біль у верхній частині живота, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті,

нечасто - гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотикоасоційований коліт, коліт, блювота з кров'ю, геморагічна діарея, кишкові кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту зміни моторики кишечника, болі в селезінці, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотечі з ясен, біль ясен, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечника, язик, яз, непрохідність кишечника.

З боку травної системи:

нечасто – гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та шкірних придатків:

дуже часто - шкірний висип,

часто - набряк навколо очей, кропив'янка, свербіж, у тому числі шкірний, еритема, підвищене потовиділення, сухість шкіри, екзема.

нечасто - еритематозний висип, фотосенсибілізація, забиті місця, генералізований свербіж, макулярні висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість повік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний нічний потовиділення, пролежні, іхтіоз, утворення вузлів на шкірі, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже часто – міалгія;

часто - м'язова слабкість, скелетно-м'язовий біль, біль у кінцівках, м'язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки

нечасто – м'язові спазми, відчуття тяжкості у м'язах, скутість м'язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м'язів, припухлість та біль у щелепі.

З боку нирок та січовивідних шляхів:

часто – порушення функції нирок, дизурія

нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, олігурія, ниркова колька, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання, труднощі при сечовипусканні, біль у попереку, енурез, раптова необхідність сечовипускання.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – біль у яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення та стан місця введення:

дуже часто - слабкість, підвищення температури тіла

часто - астенія, підвищена стомлюваність, летаргія, озноб, нездужання, стан грипу, периферичний набряк, біль у грудях, біль, набряк

нечасто - падіння, кровотечі слизових оболонок, запалення слизових оболонок, невралгія, постін'єкційний флебіт, екстравазаційне запалення, постін'єкційна еритема, відчуття холоду, відчуття тиску в грудній клітці, дискомфорт у грудях, паховий біль, відчуття.

Зміни лабораторних показників:

часто - зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові

нечасто - підвищення рівня АлАТ, АсАТ, білірубіну, лужної фосфатази крові, креатиніну крові, сечовини крові, гамма-глутамілтрансферази, амілази крові, патологічні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров'яних тілець, зниження кількості лейкоцитів, зниження рівня бікарбонатів крові, , підвищення рівня С-реактивного білка; зниження рівня фосфатів крові; збільшення маси тіла.

Процедурні ускладнення:

нечасто – ускладнення, пов'язані з встановленням катетерів: післяпроцедурний біль, кровотечі хімічні опіки препаратом.

Особливі вказівки

Застосування в період вагітності та годування груддю

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає клінічних даних щодо застосування Бортеро вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не вивчені.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але з метою запобігання розвитку тяжких побічних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортеро.

Діти

Препарат не призначений для застосування у дітей через недостатність даних щодо його безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слідуйте та утримуватися від керування автотранспортом чи роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А 2, 2С 9, 2С 19 2D6 і ПО 4. Виходячи з незначної ролі CYP2D6 в метаболізмі бортезоміба (7%) препарату.

Дослідження взаємодій оцінки впливу кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A показали середній приріст 35% AUC бортезамібу. Тому пацієнти повинні бути під наглядом під час прийому бортезомібу у поєднанні з сильними інгібіторами CYP3A (кетоконазол, ритонавіром).

Оцінка впливу омепразолу, сильного інгібітору CYP2C19, не показала значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати при застосуванні бортезомібу у поєднанні з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, флуоксетином).

За відсутності досліджень лікарської взаємодії, вивчали б вплив індукторів CYРЗА 4 на фармакокінетику бортезомібу, пацієнтів слід ретельно моніторити при застосуванні бортезомібу у поєднанні з сильними індукторами (наприклад, рифампіцин).

Оцінка впливу Мелфалан-преднізону в Бортеро показали 17% збільшення AUC бортезамібу.

У хворих на цукровий діабет, які отримували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні протидіабетичні препарати, під час лікування БОРТЕРО повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу протидіабетичних засобів.

Форма випуску та склад

Ліофілізат для виготовлення розчину для ін'єкцій.

По 1 флакону у картонній коробці.

Діюча речовина: Бортезоміб; 1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг

Допоміжні речовини: маніт (Е 421).

Умови зберігання та термін придатності

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.